癌的患者大部分都会有明确的原发病灶；不过，10-15%的病例可能以转移性病变为首发表现而并无明确的原发肿瘤。该组病例中，约2/3在后续诊疗过程中会确定原发部位，但剩余1/3可能一直未明确原发部位，此时称之为“原发部位未明的癌”（carcinoma of unknown primary origin，CUP）。面对原发部位未明的癌，临床病理诊断中不管是形态学、还是免疫组化或分子检测，都会存在诊断困难。
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组织处理贺组织病理学复习
今天的病理医师遇到的挑战之一，就是随着临床检查方案的侵袭性越来越小，我们遇到的标本也越来越小或者越来越少；与此同时，临床要求的检测方案越来越多、检查方法越来越复杂，可能会涉及风险评估、预后判断、疗效预测等。
CUP患者的首发临床表现取决于转移性病变累及的器官，因此送检标本可能多种多样，具体如内镜下活检、CT或超声引导小的小活检，甚至只是少量细胞学标本。因此在对送检标本进行处理之前，应尽可能早的和病理科沟通CUP的可能性。对于可疑病例来说，最好是对所有活检标本都进行包埋；如果为多个碎片，则应分别置于多个取材框，以确保最大化的得到利用、避免二次活检。要注意先连续切片、留出备用白片，供后续免疫组化甚至分子检测用。如果可能的话，应选择鸡尾酒套餐的抗体，即两种或更多的抗体置于同一切片进行检测、以充分利用标本。
图1. 鸡尾酒抗体检测实例：（A）本例为肺肿瘤中TTF-1和Napsin A的联合检测；（B）本例为前列腺中的p63/34βE12和AMACR的联合检测；（C）本例为皮肤中的p63和CK5/6联合检测。
如果活检中确定为恶性，则需证实肿瘤组织的数量和坏死的数量，以确保足以用于进一步检测。如果要进行分子检测，则标本中肿瘤的占比更重要，因为如果肿瘤较少，则背景中非肿瘤细胞的DNA为主、可能难以查出体细胞性突变。其次要仔细评估形态学，因为可能可以排除某些非癌的病种，如黑色素瘤、淋巴瘤、肉瘤；此时可能需要做部分免疫组化，如S100、CD45、AE1/AE3，注意保留标本供进一步检测。
图2. 送检标本需仔细形态学评估，以排除某些非癌的情况。本图中，（a）为腺癌，可见腺样生长方式；（b）为淋巴瘤，为黏附性差的肿瘤细胞呈片状表现，胞质稀少；（c）为黑色素瘤，细胞为上皮样，成片分布，胞质丰富，有显著核仁；（d）为肉瘤，细胞呈梭形表现。
大部分CUP可大致分为转移性腺癌（60%）、鳞癌（5%）、神经内分泌癌（2%）、低分化或未分化癌（30%）。具体分化谱系肯定会影响治疗方案的制定。具体鉴别中的免疫组化标记详见表1；不过，癌的分化程度越差、甚至为未分化的时候，分化标记（如CDX2、Hep Par-1）则可靠性越差。
表1. 谱系特异性免疫组化标记概述来源推荐免疫组化标记备注
结直肠CK7-/CK20+（60%）；CK7+/CK20-（15%），CK7+/CK20-（2%）；CDX2+（97%）CK7-/CK20+联合CDX2+，高度提示结直肠来源；CK7+/CK20-且CDX2-者，常与错配修复蛋白缺陷有关、或为BRAF突变的结直肠癌
胰胆管和上消化道胰腺CK7+/CK20-（大部分）CK7+/CK20-联合CDX2-/弱阳性，提示上消化道/胰胆管来源，但并不能排除肺部原发；也存在GATA3+的胰腺腺癌（16%）
胆道CK7+/CK20+（大部分）
胃部CK7+/CK20-（大部分）
CDX2-/弱+，CK19+，AE1/AE3+，Hep Par-1-
肝脏Hep Par-1+（95%）；CD34+（肝窦毛细血管扩张着色），glypican-3+（90%），GS+，HSP70+，AE1/AE3-，CK19-（70%），CK7-/CK20-（90%）低分化肝细胞癌中，Hep Par-1可能会表达缺失；纤维板层状癌中CK7为阳性
肺部腺癌TTF-1+（80%），Napsin A+（80%），CK7+/CK20-相比其他标记来说，TTF-1最为关键，阳性则高度提示肺腺癌来源；肺黏液癌中有CK7+/CK20+情况（17%）
鳞癌P63+（87%），p40+（77-100%），CK5/6（79%），Gata3+（12%）
乳腺Gata3+（>90%），CK7+/CK20-（>90%），mammaglobin+（60%），GCDFP+（60%）、ER/PR+（60%）乳腺癌可有TTF1+（2%），基底样乳腺癌中有SOX10+（69%），涎腺类似乳腺的分泌性癌中也有mammaglobin+
前列腺PSA+（>90%），PSAP+（99%），NKX3.1+（80%），Prostein+，CK7-，CK20-高级别腺癌中可有PSA的缺失；NKX3.1高度特异且敏感，但男性乳腺癌中可为阳性
女性生殖道高级别浆液性癌P53-/+（突变型），p16弥漫+，ER±，PAX8+CK7+/CK20-加PAX8+，高度提示女性生殖道来源；卵巢原发的黏液性肿瘤中CK7+/CK20+（74%）
子宫内膜样癌P53野生型，p16-，PAX8+，ER+（>90%）
宫颈腺癌ER-，PAX8+（70%），HPV原位杂交+，p16弥漫+
尿道CK7+/CK20+（60%），CK7+/CK20-（30%），p63+，GATA3+（>90%），uroplakin+P63对于尿路上皮并不特异，其他部位鳞状上皮来源肿瘤也为阳性
神经内分泌癌CgA±，CD56+，Syn+，AE1/AE3+，SSTR2A±，CK±CgA最为特异，但低分化神经内分泌癌中常为阴性；Syn非常敏感，但特异性差，在CgA-时有作用；高分化神经内分泌肿瘤中TTF-1+，倾向于原发部位是肺/头颈部，但神经内分泌癌中不管原发部位如何，都可能会有TTF1+，因此无助于原发部位判断
肾脏RCC+，PAX8+，CD10+，CK7±，CK20-，AE1/AE3+乳头状肾细胞癌1型、透明细胞乳头状肾细胞癌中CK7+；透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌2型中CK-
甲状腺TTF-1+（>90%），Tg+，PAX8+，CK7+/CK20-，CK19+甲状腺髓样癌则为：TTF-1+，Tg-，PAX8-，降钙素+，CgA+，Syn+
肾上腺皮质Melan-A+（94%），inhibin+（92%），calretinin+（96%），CK7-/CK20-
生殖细胞肿瘤OCT3/4+，SALL4+，PLAP+，HCG+，AFP+，glypican3+，CK7-/CK20-
间皮瘤Calretinin+（>90%），CK5/6+（>90%），CK7+，D2-40+，WT-1+（90%），AE1/AE3+，Gata3+（58%）
未完待续参考文献Beauchamp K, Moran B, O'Brien T, et al. Carcinoma of unknown primary (CUP): an update for histopathologists. Cancer Metastasis Rev. 2023;10.1007/s10555-023-10101-6.doi:10.1007/s10555-023-10101-6
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