文章来源：中华神经科杂志, 2021,54(8) : 866-870.
作者：付海超 班超 张慧 葛丽红
摘要
脑微出血是一种亚临床的终末期微小血管病变、血液由微小血管渗出或漏出、含铁血黄素沉积在脑组织内形成的微小病灶。脑微出血的发病机制因其所在部位的不同而具有差异性，其中位于单纯脑叶的微出血被认为与脑淀粉样血管病相关，而高血压所致脑血管病变则是引起深部及幕下微出血的重要原因。脑微出血在卒中患者中的患病率较高，特别是口服抗血小板药物治疗的缺血性脑卒中患者，长期（>5年）接受治疗或许与脑微出血及脑出血事件相关，同时一定负荷的脑微出血可能会增加未来发生脑出血的风险，但抗血小板药物所增加的出血风险是否大于其预防栓塞的获益目前仍不十分明确。如何更好地指导缺血性脑卒中患者的抗血小板治疗，值得临床进一步大量研究。
研究发现，脑微出血（cerebral microbleeds）的存在会增加日后发生脑出血（intracerebral hemorrhage）的风险［1, 2, 3］。出血是长期抗血小板治疗最严重的并发症，脑出血较少见，然而一旦发生就可能导致预后不良并增加死亡风险［4］。目前对于口服抗血小板药物是否会增加发生脑微出血的风险尚未达成共识。在一项对于首次患缺血性脑卒中患者的前瞻性研究中［5］，通过进行长达6个月的口服抗血小板药物治疗，记录基线和随访时脑微出血的部位和数量，观察到40%的患者有脑微出血进展，且新的脑微出血数量与基线相关。而另一项研究发现，不论患者是否患有缺血性脑卒中，经常服用抗血小板药物与脑微出血的发生无关，故认为脑微出血患者服用抗血小板药物治疗是合理的［6］。随着磁敏感加权技术在脑血管病方面的广泛应用，脑微出血成为一种在老年人群体及脑血管病患者中的常见影像学表现，而抗血小板药物，特别是阿司匹林和氯吡格雷，被广泛应用于患者缺血性脑卒中和心血管疾病的一级和二级预防。对存在脑微出血的患者如何更好地进行抗血小板治疗，值得广泛关注。文中将从以下几个方面分析抗血小板药物治疗与脑微出血之间的联系。
一、脑微出血的概念及发病机制
“脑微出血”概念的提出始于1996年，Offenbacher等［7］首次将梯度回波T2*成像（T2*-gradient echo imaging，T2*-GRE）序列上脑实质内的小圆形信号丢失区命名为脑微出血。1999年，Fazekas等［8］通过对11例因脑出血死亡的患者进行尸检，组织病理学检查结果显示在34个磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）信号丢失区域中有21个存在局灶性含铁血黄素沉积，首次证实了影像学所见与脑内小灶性出血有关。脑微出血是由多种复杂危险因素破坏血脑屏障以及神经血管、血液由微小血管缓慢渗出或漏出、血红蛋白的代谢产物——含铁血黄素沉积在脑组织内形成的微小病灶，而小血管完整性受损的原因通常是由于高血压导致的局部细小动脉玻璃样变性及淀粉样物质沉积［9］。含铁血黄素是顺磁性物质且磁敏感效应强，因此被带入MRI的磁场时，会产生相当大的内部磁化，内部磁化在脑微出血周围的磁场中产生局部不均匀性，导致局部MRI信号衰减更快，故在磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）或T2*-GRE上表现为边缘清楚、性质均一的，直径在2~5 mm（最高不超过10 mm），形状为圆形或卵圆形的低信号或信号缺失灶（不包括代表血管或大量出血后重吸收的管状或线状结构），周围无水肿，病灶至少有1/2被脑实质环绕，并除外其他类似病灶，如钙化灶、铁沉积、静脉影像等。
目前关于脑微出血的危险因素主要有以下几点：包括那些导致大血管疾病的因素［10］，如高血压、年龄的增长；以及导致小血管疾病的因素［11］，如淀粉样物质沉积、血管内皮细胞的损伤、心房颤动等；基因的多态性［12］也被认为与脑微出血相关，如COL4A1（collagen type Ⅳ alpha 1）基因、COL4A2（collagen type Ⅳ alpha 2）基因、SORL1（sortilin- related receptor）基因、FOXC1（forkhead box C1）基因、PITX2 （paired-like homeodomain 2）基因等的变异会通过修饰相应的蛋白质和功能影响脑微出血；此外，用于治疗缺血性脑卒中的药物也会增加发生脑微出血的风险，如静脉溶栓［13］、抗凝药物［14］以及他汀类药物［10］等，其中年龄的增长是导致脑微出血的独立危险因素［15, 16］。不同的原因所导致的脑微出血在影像学上的分布存在差异性，了解其分布特征对于病因诊断及临床治疗具有重要意义。
二、脑微出血的流行病学与抗血小板治疗
脑微出血的分布于不同疾病人群中存在差异性，在首次患缺血性脑卒中的人群中脑微出血的患病率为 23%，复发性缺血性脑卒中患者中脑微出血的检出率为44%，而在脑出血患者及混合性脑卒中患者中脑微出血的患病率分别高达51.8%~82.5%和41.2%~70.2%［17］。虽然脑微出血被认为是脑小血管病相关出血性影像学标志物［18］，而其在健康人群中的检出率却为5%，且脑微出血一旦发生，很少会消失，即便大多数脑微出血并未引起相应的临床症状，但超过一定负荷的脑微出血可能会增加日后发生脑出血的风险，临床上需要引起重视。在近期接受抗血小板药物治疗的缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者中，随着脑微出血负荷的增加，患者发生脑出血的相对风险较再次发生缺血性脑卒中的风险上升趋势更为陡峭［19］。另一项研究结果表明，脑微出血是缺血性脑卒中患者新发缺血性脑卒中的独立危险因素［20］。在无脑血管病的人群中，脑微出血能使未来发生缺血性脑卒中及脑出血的风险增加2倍［21］。因而明确抗血小板药物治疗与其是否增加发生脑微出血危险性之间的关系，对于缺血性脑卒中患者抗血小板治疗的安全性及预后具有非常重要的意义，即抗血小板药物所增加的脑微出血的风险是否足够大，以至于在其他方面是有益的情况下（例如防止缺血性脑卒中患者的再发，预防心房颤动患者发生血栓栓塞等），完全不考虑患者的抗血小板治疗的风险-收益比。
三、脑微出血与抗血小板治疗时间
一项特别针对患有缺血性脑卒中及TIA的人群研究［22］结果表明，与短期（<5年）接受阿司匹林或氯吡格雷治疗的患者相比较，长期（>5年）接受治疗的患者脑微出血的发生风险均有所提高［阿司匹林组：42/68（61%）比18/82（22%），OR 0.17，95%CI 0.09~0.36；氯吡格雷组：33/62（53%）比13/88（15%），OR 0.15，95%CI 0.07~0.33］，且对于长期口服阿司匹林或氯吡格雷的患者，其发生脑出血的风险也有所提高［阿司匹林组：27/68 （40%）比15/82（18%），OR 0.34，95%CI 0.16~0.71；氯吡格雷组：21/62（34%）比14/88（16%），OR 0.37，95%CI 0.17~0.80）。服用阿司匹林至少1年的患者中有40.0%发生了脑微出血，服用氯吡格雷至少1年的患者中有30.7%发生了脑微出血。由此可见，对于长期服用抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷）的患者，其发生脑微出血与脑出血的概率明显升高，然而，由于回顾性研究的弊端是容易产生选择偏倚和信息偏倚，加之高血压也许影响了结果，脑微出血的患病率是否随着抗血小板药物剂量和病程的增加而增加，仍然是不明确的。相反，依据Kim等［23］的研究结果，在没有缺血性脑卒中病史或有TIA病史的无症状老年患者中，与未服用阿司匹林的人群相比，口服阿司匹林的人群其脑微出血的患病率并未增加，并且脑微出血与服用阿司匹林的持续时间无关，仅与高血压相关。因此关于抗血小板药物作为二级预防用药所带来的明确减少心源性或非心源性卒中风险的益处与其可能引起的脑微出血及脑出血风险之间的利弊尚未明确，仍然是亟待回答的临床难题，还需要更多的前瞻性研究来进一步验证。
四、脑微出血部位与抗血小板治疗的意义
根据脑微出血发生的解剖位置可以分为单纯脑叶脑微出血（皮质及皮质下白质），深部或幕下脑微出血（基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、脑室周围白质、脑干及小脑）以及混合部位脑微出血［24］。其中，位于大脑半球深部及幕下位置的脑微出血归因于高血压导致的脑血管病变，单纯局限于脑叶位置的脑微出血则被认为与脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相关［10，25］。高血压所引起的血管病变主要累及各种细小动脉，导致血液由发生玻璃样变的血管中慢性渗出或漏出后形成脑微出血。由于其主要累及穿支动脉及其分支，故常发生于脑干、底节区、丘脑。CAA则是通过淀粉样物质在软脑膜和皮质的中小动脉及毛细血管壁内沉积所致血管损伤，因此是导致单纯脑叶脑微出血发生的主要原因。与CAA相关的脑微出血似乎更倾向发生于后部区域，尤其是枕叶［26］，且位于脑叶的脑微出血绝大多数分布于皮质［27］，这可能与CAA为进行性β淀粉样蛋白沉积于皮质及软脑膜的小血管管壁且后部受累更重相关。
最近的一项研究［28］结果显示，单纯脑叶脑微出血经过口服抗血小板药物治疗后，脑出血的发生风险明显增高（单纯脑叶组：12.8%；深部或幕下组：3.2%；混合部位组：2.7%），且增高趋势与脑微出血的数目呈正相关（发生脑出血的5例患者中有4例基线脑微出血数>5）。考虑到既往研究证实CAA后续发生缺血性脑卒中的概率很小，因此对于此类患者应避免使用抗血小板药物；而对于高血压患者来说，其所致的小动脉病变无论对于发生缺血性脑卒中还是脑出血，均是非常重要的危险因素，与此同时与高血压常常同时出现的动脉粥样硬化还会进一步增加发生缺血性脑卒中的风险，故即便患者存在深部或幕下的脑微出血，其关于口服抗血小板药物治疗的获益和需求均大于其所并发的风险，同时针对这类患者的治疗应控制其他危险因素以减低发生脑出血的风险，如必须严格控制血压、血糖、禁止饮酒和吸烟等。
五、缺血性脑卒中患者的抗血小板治疗
Liu等［29］的荟萃分析总结了11项研究的数据，涉及10 429名参与者，结果表明，在脑出血患者（OR 1.96，95%CI 1.22~3.16）和缺血性脑卒中患者（OR 1.65，95%CI 1.06~2.59）中，抗血小板治疗与脑微出血之间存在显著相关性，而在无缺血性脑卒中病史的人群中则没有相关性（OR 1.30，95%CI 0.96~1.74）。这些结果可能提示我们，脑微出血的发生也许标志着脑血管病的病理进展，对于已经合并发生了脑微出血的缺血性脑卒中患者，基线脑微出血负荷重者必须谨慎地使用抗血小板药物治疗［30］。在鹿特丹研究 ［31］中，通过对4 759名参与者平均随访4.5年发现，脑微出血的存在与增加任一类型的脑卒中风险相关（HR 1.93，95%CI 1.25~2.99），且多发脑微出血使其风险进一步增加，与不存在脑微出血的患者相比，在提示有CAA的位置合并发生脑微出血的参与者日后发生脑出血的风险增加，而位于其他解剖位置的脑微出血与日后发生缺血性脑卒中和脑出血的风险增加均相关。相比于其他研究，产生此类结果的原因可能是，试验明确区分了是否患有缺血性脑卒中的受试者，因为脑微出血可能与脑血管病有关，尤其需要注意的是高血压血管病变与CAA。而在一些研究中，即便使用统计学方法排除了脑血管病因素所带来的混杂影响，但脑血管病的偏倚可能并未完全消失。
基于脑微出血的存在与缺血性脑卒中及脑出血之间的关联，考虑如何减小脑微出血患者将来发生脑出血和缺血性脑卒中的概率是非常必要的。目前的“金标准”是严格地控制血压以预防脑出血以及规律地口服抗血小板药物以预防缺血性脑卒中，加之考虑到脑微出血增加日后发生脑出血的危险，强烈建议严格控制脑微出血患者的血压。
六、抗血小板治疗的获益与风险
目前，关于脑微出血增加的脑出血风险是否大于抗血小板治疗明确减少缺血性脑卒中复发风险的益处尚不十分明确，仍需要更多的试验数据加以评估。脑微出血的部位和负荷是决定患者能否从长期的抗血小板治疗中获益的重要因素。Lau等［32］研究发现，缺血性脑卒中发生的风险随着脑微出血的负担增加而增加（趋势检验P=0.013），即使对于脑微出血≥5的患者来说，发生缺血性脑卒中和冠心病事件的风险在第1年要超过脑出血以及颅外大出血的风险（11.6%比3.9%），然而这一比例随着时间推移而变化，1年后出血的风险与缺血事件相匹配（11.2%比12.0%）。因此即便是经过检查发现患者脑微出血负荷≥5，在确诊缺血性脑卒中或TIA发作的第1年内，也应该给予其口服抗血小板药物治疗的方案，此时期内抗血小板治疗的获益大于脑出血风险，而此后脑出血的风险可能会超过获益，应谨慎使用。
对于伴有心血管疾病高危因素的患者，阿司匹林对于预防心血管疾病发生的益处要大于其可能引起相关性脑出血的风险［33］，而在发生心血管疾病风险较低的患者中（如认为年龄的增长是导致冠心病风险增加的主要决定因素，故口服阿司匹林的健康老年人，无论是单独服用亦或与其他药物联用），阿司匹林的益处微乎其微，甚至可能因其导致的脑出血风险的小幅增加而抵消。
在临床工作中，对于不同的患者给予个性化治疗决策非常关键，针对TIA患者和心房颤动患者的缺血性脑卒中风险预测可以分别使用ABCD2（age，blood pressure，clinical features，duration of transient ischemic attack，diabetes mellitus）评分量表及CHA2DS2-VASc［congestive heart failure，hypertension，age≥75 years （doubled），diabetes mellitus，and prior stroke or TIA （doubled），vascular disease，age 65-74 years，and sex category］评分系统，同时希望可以将SWI序列作为将要进行抗血小板药物治疗患者的常规筛查序列，特别是对需要长期进行抗血小板药物治疗的患者及高血压患者，应检查患者是否已经存在脑微出血及脑微出血存在的部位。虽然2017年发表的关于预防无症状脑血管病患者的卒中声明［34］中提到在对患者进行溶栓或者抗血小板、抗凝治疗前无需常规行SWI筛查脑微出血，但根据以往的研究结论及临床经验均提示我们，若用药前SWI图像显示患者已经存在一定负荷的脑微出血，那么对这类患者的口服抗血小板药物治疗方案，需要特别考虑，应当密切监测其他危险因素并彻底治疗以降低脑微出血病情发展的风险；对于患有CAA相关的脑微出血或者已经明确诊断为CAA的患者，其从口服抗血小板药物治疗中的获益已经微乎其微，甚至更会增加未来发生脑出血的风险，应避免使用；对于高血压性微血管病变引起的脑微出血，由于其引起的动脉粥样硬化会增加缺血性脑卒中风险，故应采取抗血小板治疗，且可以从中获益；而对于同时伴有CAA及动脉粥样硬化的患者是否抗血小板治疗的获益大于其风险尚不明确，需要更多的前瞻性研究加以证实。
七、展望
临床广泛应用的传统抗血小板药物由于个体反应差异性大，部分血小板抑制水平极低，会导致不良事件的发生，新型抗血小板药物如替格瑞洛、普拉格雷成为当代医药研究的焦点。研究多集中于冠心病［35, 36］和缺血性脑卒中［37］患者的抗血小板疗效及出血风险评估方面。关于新型抗血小板药物与脑微出血的相关性研究较少，寻找疗效确切、不良反应少、出血风险低且适用于脑微出血患者长期服用的抗血小板药物依旧是未来研究的方向，期待更多大样本的前瞻性研究。
参考文献略
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