CSF1R基因突变致遗传性弥漫性球体细胞白质脑病1例

遗传性弥漫性球体细胞白质脑病（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids,HDLS）是一种罕见的成年发病的常染色体显性遗传脑白质病，外显率较高，临床表现多变，包括性格和行为改变、痴呆、抑郁、帕金森综合征、癫痫发作、运动障碍等^[1,2]，其病理特点主要为广泛的髓鞘丢失、轴突破坏及轴突球样体等^[1,3]。

据相关文献报告^[4]，集落刺激因子受体-1(colony-stimulating factor 1,CSF1R）为该病致病基因。该病发病罕见，现将我院首诊的1例HDLS报告如下，以期增加临床医生对本病的认识。

1 临床资料

1.1 发病情况

患者女，26岁，主因“右上肢乏力1年，言语不利、记忆力减退5个月余，右下肢乏力2个月”于2017年9月13日入我院。患者于1年前无明显诱因在使用电脑打字过程中发现右上肢乏力，主要表现为右手活动欠灵活，但右上肢上抬可，持物无影响，不伴肢体麻木，不伴言语不利、饮水呛咳，不伴头痛、恶心、呕吐等，日常生活影响不明显，未在意。5个月余前被家属发现其言语不利，伴记忆力减退，以近事记忆为著，反应略迟钝，仍未予以注意。

2个月前在外旅游时不慎摔倒，行相关检查未发现骨折，此后始终感觉右下肢乏力，走路拖拽，以足部活动为著，不伴肢体麻木、大小便障碍等，为求进一步诊治入住我院。既往体健。否认手术、输血、中毒史。非早产、难产。父母、弟弟、女儿健康状况良好。否认神经精神疾病家族史。

1.2 体格检查

体温36.2℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压110/82 mmHg。心律齐，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹软无压痛，双下肢无水肿。

神经系统查体：神志清楚，言语欠流利，记忆力、计算力减退，伸舌略右偏，余颅神经（-），左侧肢体、右上肢肌力5级，右手握力差，右手指活动欠灵活，右下肢轻瘫试验阳性，右侧肢体腱反射（+++），左侧肢体腱反射（++），双侧肌张力适中，双侧Hoffman’s征（+），右侧Babinski’s征（+），左侧Babinski’s征（-），右侧指鼻及跟膝胫试验欠稳准，左侧稳准，脑膜刺激征（-），步态为偏瘫步态。

1.3 辅助检查

头颅MRI平扫+增强（本院，2017年9月14日，如图1）：脑内多发异常信号；未见明显强化。脑脊液：压力160 mmH₂O，常规、生化未见异常。AQP-4-Ab+NMO-IgG血清及脑脊液均为阴性。余血常规、急诊生化、甲状腺功能、肿瘤系列、传染病系列、风湿免疫指标等均为阴性。

1.4诊断、治疗与随访

1.4.1诊断与治疗

诊断为脱髓鞘病。入院后予以完善相关检查，给予静脉滴注甲强龙500 mg/d×3 d,240 mg/d×3 d,120 mg/d×3 d，醋酸泼尼松片60 mg/d×3 d，后右侧肢体乏力症状略改善，仍欠佳，于2017年10月11日出院。（出院时建议醋酸泼尼松片30 mg/d继续口服，1个月后复查）。

1.4.2随访

患者于2017年11月28日因症状好转不明显就诊于北京某三甲医院。行头颅MRI平扫+增强示“中脑左侧大脑脚、左侧内囊后肢、左侧脑室前后角旁、胼胝体压部、两侧放射冠、半卵圆中心及左侧额顶叶皮层下可见多发斑、片状异常信号，T₁WI上为等/稍低信号，T₂WI/FLAIR上为高信号，DWI上为高/稍高信号，无占位效应。增强后脑内未见明显异常强化”。

肌电图+诱发电位：VEP：双侧P100潜伏期及波形未见异常；BAEP：听阈：左15 d B，右25d B，各波均未见异常；SEP：刺激右正中神经，各波均未见异常。刺激右胫神经：皮层波幅偏低，余未见异常。余心脏彩超、胸部CT未见异常。

实验室化验：肿瘤系列：血清骨胶素CYFRA21-1 5.06 ng/m L(0.1～3.3 ng/m L），肿瘤相关抗原CA19-9 39.4 U/m L(0.01～37 U/m L），余指标未见异常。余甲功全项、电解质、肝肾功、脑脊液生化+常规、脑脊液细胞学、脑脊液免疫球蛋白（Ig G、Ig M、Ig A）、脑脊液找抗酸杆菌、脑脊液墨汁染色找隐球菌、脑脊液涂片找细菌、脑脊液抗Amphiphysin抗体、AQP-4-Ab+NMO-Ig G（脑脊液及血清）、自身免疫性脑炎相关抗体（脑脊液及血清）、神经系统副肿瘤综合征相关抗体（脑脊液及血清）、脑脊液蛋白电泳、中枢神经系统脱髓鞘疾病（抗NMO抗体Ig G、抗MBP抗体Ig G、抗MOG抗体Ig G）、脑脊液TORCH8项、代谢脑病六项、极长链脂肪酸检测及风湿免疫相关指标（风湿三项、免疫五项、抗核抗体谱、抗中心粒细胞胞浆抗体谱、抗β2-糖蛋白1抗体Ig A/G/M、抗心磷脂抗体Ig A/G/M、血沉）均为阴性。

入院考虑“原发性中枢神经系统血管炎可能”，予醋酸泼尼松片20 mg/d晨起顿服，静脉滴注血栓通注射液300 mg/d、复方脑肽节苷脂注射液20 m L/d、七叶皂苷钠20 mg/d及补钙（碳酸钙片0.75 g，每天3次）、补钾（氯化钾缓释片1 g，每天2次）等治疗。症状缓解不明显，于2017年12月12日出院，出院诊断“脑白质病变特发性炎性脱髓鞘病？原发性中枢神经系统血管炎？”，建议院外继续口服醋酸泼尼松片20 mg/d，每周减2.5 mg。患者出院后逐渐出现情感淡漠、抑郁等精神症状，言语不利及肢体乏力症状进行性加重，于2018年6月6日就诊于上海某三甲医院，行脑白质病相关基因检测（北京金准基因科技有限责任公司，明睿Focus-脑白质病，2018年7月8日）示该患者在第5号染色体CSF1R基因第19号外显子区域（chr5:149435609）存在一处杂合突变：c.2534T>C（胸腺嘧啶>胞嘧啶），导致氨基酸改变p.L845p（亮氨酸>脯氨基），因其为常染色体显性遗传，理论上此杂合突变可能致病（如图2）。HGMDpro数据库报道情况：突变位点c.2534T>C报道为致病基因突变（DM，报道疾病：Leukoencephalopathy with cerebral calcifications and cysts^[5],27895249）。

最后确诊为遗传性弥漫性球体细胞白质脑病。患者于2018年9月27日在我科门诊复诊，仍情感淡漠，不愿讲话，伴反应迟钝、言语含糊，走路为偏瘫步态，较前明显加重，需在家人搀扶下行走。复查头颅MRI（当地县医院，2018年9月25日）示“颅内多发异常信号”（如图3）。

2019年4月11日于我院门诊以患者（Ⅱ2）为先证者，完善家系调查，基因结果（北京金准基因科技有限责任公司，2019年4月21日）显示：其父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）、弟弟（Ⅱ1）、丈夫（Ⅱ3）均未携带该异常基因，其女（Ⅲ1,3岁，未发病）存在相同的杂合突变位点（家系图如图4）。

2 讨论

HDLS由AXELSSONR等^[1]于1984年最先报告。2011年，RADEMAKERS等^[4]运用全基因组连锁分析和外显子测序确定位于5q32的CSF1R基因是该病的致病基因。在大脑中，小胶质细胞是对神经细胞具有吞噬和营养作用的巨噬细胞，CSF1R基因突变会造成小胶质细胞增殖分化受阻，使HDLS患者发病^{[6,7,8,9,10,11]}。显微镜下，HDLS主要病理表现为脑白质疏松、空泡化，以及有髓纤维丢失，星形细胞增生，含脂巨噬细胞及弥漫性小胶质细胞的活化，尤其在皮层病灶可见轴索球样变，其可能为HDLS特征性病理学表现^[12,13,14]。

HDLS的临床表现主要与受累部位有关，具有显著个体化差异，包括执行能力下降，记忆力下降，人格改变，运动障碍，癫痫发作，额叶症状等^[2,14]。需同额颞叶痴呆^[15]、多发性硬化^[16]或CADASIL^[17]相鉴别。其临床表现复杂多样，无特异性，很难与其他脑白质病相鉴别。在影像学方面，其特征性表现，可能会对其诊断提供一定帮助。HDLS典型的头颅MRI表现为双侧额叶或额顶叶皮层下、脑白质深部、脑室周围、胼胝体或皮质脊髓束等部位T₂WI/FLAIR高信号，T₁WI低信号，不断加重的脑白质损害导致脑室扩大和继发性脑萎缩改变，一般没有灰质、脑干的萎缩，多无脑实质的异常增强及小脑的异常改变^[18,19]。早期多为非对称性，表现为斑片样或局限性损害，随着病程进展逐渐呈对称性损害。持续进展的脑白质DWI高信号可能为HDLS重要的影像学特征^[20]。其DWI高信号可能与T₂穿透效应有关^[21]。本例患者头颅MRI示颅内多发长T₁、长T₂信号，DWI为高信号，增强无强化，随着病情进展，T₂WI/FLAIR高信号病灶进行性增多，DWI呈持续进展性高信号，其分布范围除侧脑室旁外，额顶叶皮层下、半卵圆中心、胼胝体、中脑等多部位均受累，形态各异，较大处为融合性病灶，左侧脑实质略萎缩，脑室略大，最具特征性的是三次复查DWI均为高信号，符合HDLS影像学特征。而多发性硬化一般为侧脑室旁多发类圆形异常信号，T₁WI上为等或低信号，T₂WI/FLAIR上为多灶性不同程度的高信号，其长轴与侧脑室或大脑长轴垂直，且有一狭窄正常信号带将病灶与侧脑室分开，较大的活动性病灶时DWI上可显示弥散受限，增强可有强化^[22]，该患者影像学特点与其明显不符，血清及脑脊液NMO-IgG两次复查均为阴性，激素冲击治疗无效，基本除外此诊断。CADASIL影像学以颞叶及外囊白质损害为特点，与HDLS分布特点不符^[23,24]。故结合其特征性影像学特点及基因检测结果HDLS诊断明确。

本例患者为基因确诊病例，目前国内已有第18和20号外显子错义突变报道^[25,26,27]，本例为第19号外显子突变，属国内首例。HDLS作为一种遗传病，确诊方法主要是基因检测，或病理证实。目前尚无特效治疗，以支持对症治疗为主，包括营养支持与抗癫痫、抗感染治疗等。最常见的死亡原因是肺炎及其他继发性感染。

综上，如果患者发病年龄较轻，出现进行性神经功能缺损症状，头颅核磁提示双侧脑白质病变时，特别是持续进展DWI高信号，不能用常见疾病解释时，要高度警惕HDLS的可能，尽早完善CSF1R基因检测，从而确诊或除外HDLS。对于确诊病例，我们建议患者家属进行遗传学检测，以期降低其后代的患病风险。

参考文献

[1]AXELSSON R,ROYTTA M,SOURANDER P,et al.Hereditary diffuse leucoencephalopathy with spheroids[J].Acta Psychiatr Scand Suppl,1984,314(9):1-65.

[2]WIDER C,VAN GERPEN JA,DEARMOND S,et al.Leukoencephalopathy with spheroids(HDLS)and pigmentary leukodystrophy(POLD):a single entity?[J].Neurology,2009,72(22):1953-1959.

[3]BABA Y,GHETTI B,BAKER MC,et al.Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids:clinical,pathologic and genetic studies of a new kindred[J].Acta Neuropathol,2006,111(4):300-311.

[4]RADEMAKERS R,BAKER M,NICHOLSON AM,et al.Mutations in the colony stimulating factor 1 receptor(CSF1R)gene cause hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids[J].Nat Genet,2011,44(2):200-205.

[5]AYRIGNAC X,MOUZAT K,MAGNIN E,et al.Mystery case:CSF-1R mutation is a cause of intracranial cerebral calcifications,cysts,and leukoencephalopathy[J].Neurology,2016,87(22):e262-e263.

[6]OOSTERHOF N,KUIL LE,VAN DER LINDE HC,et al.Colony-Stimulating Factor 1 Receptor(CSF1R)Regulates Microglia Density and Distribution,but Not Microglia Differentiation In Vivo[J].Cell Reports,2018,24(5):1203-1217.

[7]HAMILTON JA.CSF-1 signal transduction[J].J.Leukoc Biol,1997,62(2):145-155.

[8]STANLEY ER,BERG KL,EINSTEIN DB,et al.Biology and action of colony-stimulating factor-1[J].Mol Reprod Dev,1997,46(1):4-10.

[9]AkIYAMA H,NISHIMURA T,KONDO H,et al.Expression of the receptor for macrophage colony stimulating factor by brain microglia and its upregulation in brains of patients with Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis[J].Brain Res,1994,639(1):171-174.

[10]RAIVICH G,HAAS S WERNER A,et al.Regulation of MCSFreceptors on microglia in the normal and injured mouse central nervous system:a quantitative immunofluorescence study using confocal laser microscopy[J].J Comp Neurol,1998,395(3):342-358.

[11]WANG Y,BEREZOVSKA O,FEDOROFF S.Expression of colony stimulating factor-1 receptor(CSF-1R)by CNS neurons in mice[J].J Neurosci Res,1999,57(5):616-632.

[12]VANGERPEN JA,WIDER C,BRODERICK DF,et al.Insights into the dynamics of hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids[J].Neurology,2008,71(12):925-929.

[13]MAROTTI JD,TOBIAS S,FRATKIN JD,et al.Adult onset leukodystrophy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia:report of a family,historical perspective,and review of the literature[J].Acta Neuropathol,2004,107(6):481-488.

[14]程欣欣，徐俊.遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变研究进展[J].中华医学遗传学杂志,2014,31(30):330-333.

[15]LEVIN N,SOFFER D,BIRAN I,et al Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids presenting as frontotemporal dementia[J].Isr Med Assoc J,2008,10(5):386-387.

[16]SAITOH BY,YAMASAKI R,HAYASHI S,et al.A case of hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids caused by a de novo mutation in CSF1R masquerading as primary progressive multiple sclerosis[J].Mult Scler,2013,19(10):1367-1370.

[17]SUNDAL C,LASH J,AASLY J,et al.Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids(HDLS):a misdiagnosed disease entity[J].J Neurol Sci,2012,314(1-2):130-137.

[18]SUNDAL C,VAN GERPEN JA,NICHOLSON AM,et al.MRIcharacteristics and scoring in HDLS due to CSF1R gene mutation[J].Neurology,2012,79(6):566-574.

[19]BATTISTI C,DI DONATO I,BIANCHI S,et al.Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids:three patients with stroke-like presentation carrying new mutations in the CSF1R gene[J].J Neurol,2014,261(4):768-772.

[20]TERASAWA Y,OSAKI Y,KAWARAI T,et al.Increasing and persistent DWI changes in a patient with Hereditary diffuse leukoencephalopathy with Spheroids[J].Journal of the Neurological Sciences,2013,335(1-2):213-215.

[21]TAN K,BREWER J,BOWE DB,et al.Adult onset leucodystrophy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia(ALSP):report of a new kindred[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2012,38(1):95-100.

[22]李海峰.多发性硬化2017版McDonald诊断标准的修订背景、内容及意义[J].中国神经精神疾病杂志,2018,44(6):321-330.

[23]BENDER B,BORNEMANN A,REIMOLD M,et al.Imaging findings in autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy(CADASIL)-CADASIL-the most frequent familial stroke syndrome[J].Rofo-Fortschr Rontg,2012,184(8):679-683.

[24]CHABRIAT H,JOUTEL A,DICHGANS M,et al.Cadasil[J].Lancet Neurol,2009,8(7):643-653.

[25]白艳艳,陆璐,崔玥,等.遗传性弥漫性脑白质病变合并球状轴索一家系临床和影像学特征分析[J].中华神经科杂志,2018,51(11):877-881.

[26]于晓攀,崔荣荣,孙静,等.遗传性弥漫性白质脑病变合并轴索球样变的临床和影像学特点[J].临床神经病学杂志,2017,30(6):464-467.

[27]程欣欣,申玮,绉海强,等.一个遗传性弥漫性脑白质病变合并球状轴索家系的CSF1R基因突变分析[J].中华医学遗传学杂志,2015,32(2):208-212.

文献出处：成红江,赵豆豆,王国印,许丽娜,杨丰兵,贾龙斌.CSF1R基因突变致遗传性弥漫性球体细胞白质脑病1例[J].中国神经精神疾病杂志,2019,45(11):673-676.