SETD1A基因功能受损的突变小鼠在脑细胞进行交流的神经元机器中表现出异常。例如，与野生型小鼠（左）相比，在神经元分支上传递信号所需的刺数少于正常（右）。
研究人员已经在小鼠中发现了与精神分裂症明确相关的少数基因之一，称为SETD1A，可能赋予患这种疾病的风险。经过基因工程改造的小鼠缺乏酶编码基因的功能版本，其工作记忆异常，与精神分裂症患者常见的异常相似。恢复基因功能可以纠正工作记忆缺陷。抵消基因的缺陷还可以修复成年小鼠的神经元回路缺陷，为潜在的治疗策略提供了线索。由约瑟夫Gogos，医学博士，哥伦比亚大学，纽约市领导的一组科学家报告了他们的研究，支持国家卫生研究院，在神经元。
美国国立卫生研究院国家心理健康研究所（NIMH）的David Panchision博士解释说：“您可以将SETD1A称为主要调节剂。” “这种精神分裂症危险基因编码一种酶，该酶影响许多其他基因的表达。在小鼠中，SETD1A的改良版破坏了包含精神分裂症其他基因组嫌疑犯的网络中的基因表达。值得注意的是，由此产生的异常是可逆的。”
研究人员已经识别出导致精神分裂症风险的常见和罕见遗传变异。SETD1A突变是为数不多的罕见基因之一，这些基因明确地赋予了精神分裂症风险。尽管与精神分裂症相关的常见遗传变异仅对风险产生很小的影响，但仅拥有一个SETD1A突变体拷贝就足以大大增加疾病风险。SETD1A在表观基因组调节中起着关键作用，即响应经验而进行基因的开关，这是大脑中广泛存在的分子过程。SETD1A中的突变主要在精神分裂症患者中发现，这表明这种罕见的基因变异可能为潜在的疾病过程提供了重要线索。
为了发现SETD1A中的这种突变如何影响脑细胞，电路和行为，Gogos及其同事对携带这种基因表达减半的突变的小鼠进行了建模。
经过基因改造的老鼠在需要导航迷宫才能获得奖励的任务中步履蹒跚。任务测试动物的工作记忆-记住信息并检索信息以指导行为-精神分裂症通常会削弱这一能力。
突变的基因还破坏了神经元相互交流的细胞机制。例如，它阻碍了细胞延伸的生长和分支，并减少了这些延伸上的刺数，这是将来自相邻细胞的化学信号中继为电脉冲所必需的。
在这种受损的神经元生长和功能的基础上，研究人员发现该突变体SETD1A基因破坏了与其连接的许多其他基因的调控。整个基因类别的表达不足，而其他类别的则过度表达，这取决于它们与基因的关系。研究人员认为，一类明显与大脑外壁炉或皮层的关键（锥体）神经元的精神分裂症相关的遗传变异重叠，可能对细胞的结构和功能产生累积影响。
实验性地恢复成年小鼠中SETD1A的正常表达可恢复动物的工作记忆功能。此外，抑制称为SETD1A的LSD1基因的表达可以纠正所有动物的行为和神经元沟通异常。有证据表明，在小鼠大脑中发现的许多机制在进化过程中一直是保守的，并且可能在人类中扮演相似的角色。
研究人员认为，在成人大脑中重新激活SETD1A功能或抵消SETD1A缺乏对下游的影响（可能与LSD1抑制剂一起使用）可能有望治疗精神分裂症的认知缺陷。
Gogos解释说：“尽管在所有精神分裂症患者中有一小部分存在SETD1A突变，但许多诊断出患有这种疾病的人都存在与这种突变引起的问题相似的问题。” “因此，SETD1A特有的疗法确实可能对整个精神分裂症具有更广泛的意义。”#清风计划# #健康真探社#
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