血脑屏障由排列在大脑血管中的一层内皮细胞组成，只允许高度选择性分子从血流进入大脑中神经元和其他细胞周围的液体。如何安全有效地运送治疗性分子通过屏障进入大脑是医学界的一个长期挑战。
塔夫茨大学的研究人员已经开发出一种神经递质衍生类脂质（NT类脂质），它利用神经递质帮助携带小分子药物、大分子，甚至基因编辑蛋白的脂质纳米颗粒（LNP）穿过血脑屏障进入小鼠大脑。7月24日发表在Science Advances杂志上的这项创新成果可以克服目前在向中枢神经系统递送治疗药物方面遇到的许多局限，并为其他无法进入大脑的各种疗法开辟了可能。
对神经退行性疾病、脑肿瘤、脑感染和中风的治疗往往受限于难以安全地将小分子药物和大分子（如肽和蛋白质）送入大脑。目前的一些方法，如直接注射或破坏血脑屏障使其产生“漏洞”，具有包括感染、组织损伤和神经毒性等风险。而使用载体，例如修饰的病毒和单克隆抗体将“货物”运送到大脑中，有涉及生产成本和安全性方面的局限。其他载体，如纳米颗粒、纳米胶囊和聚合物已经显示出了希望，但为确保成功递送所需的修饰可能很复杂。
这项新研究的通讯作者Qiaobing Xu博士说：“我们方法的优势在于它非常通用，且相对来说没有破坏性。我们可以在不对药物本身进行化学修饰的情况下，通过将它们加入LNP中来递送广泛的药物分子。我们还可以在不破坏血脑屏障完整性的情况下实现跨屏障递送。”
Qiaobing Xu博士（图片来源：塔夫茨大学官网）
具体来说，这项研究利用了这样一个原理，即某些神经递质具有进入大脑所需的化学“通行证”。将脂质分子附着到神经递质上，所产生的NT类脂质可以被掺杂到包裹药物的LNP中，从而使其也具备穿透血脑屏障的能力。LNP可通过静脉注射将药物带到血脑屏障，而NT类脂质帮助LNP携带药物穿过屏障。然后，LNP可以与大脑中的神经元和其他细胞融合，以提供治疗性有效载荷。
图片来源：Science Advances
研究人员使用含有NT-类脂质的LNP成功将以下药物送入小鼠大脑：
·小分子抗真菌药物——两性霉素B；
·大分子，包括可抑制与阿尔茨海默病相关的Tau蛋白产生的τ反义寡核苷酸；
·基因编辑融合蛋白——绿色荧光蛋白（GFP）-Cre。
他们观察到Tau蛋白减少，以及基因编辑蛋白进入神经元的直接证据。值得注意的是，据研究人员所诉，后者是首次通过静脉注射在神经元内进行基因编辑的展示。此外，这两种蛋白的成功传递也证明，含有NT-类脂质的LNP和载物即使穿过血脑屏障也能保持结合及功能性。
当Cre重组酶激活突变小鼠细胞中tdTomato荧光蛋白的表达时，证实被包裹在含有NT-类脂质的LNP中的Cre重组酶成功转移。大脑中的转染神经元呈红色高亮。（图片来源：Science Advances）
虽然还需更多的研究和临床试验来确定这种给药方法对人体的有效性和安全性，但该方法在便利性和广泛应用于中枢神经系统药物方面可能是一大进步，其在治疗中枢神经系统疾病或作为研究脑功能的工具方面具有很大的潜力。
研究人员还发现，在多种类型LNP中加入NT类脂质都可帮助它们渗透进血脑屏障。这意味着LNP可以在脂质长度和比例方面进行优化，以包裹不同类型的药物（从小分子到DNA再到大的酶复合物），然后通过添加NT类脂质提供相似的血脑屏障通透性。总之，该方法可能被证明为一种简单、通用、有效的新型大脑给药系统。
论文共同第一作者Feihe Ma博士和Liu Yang表示：“这种方法具有广泛的应用前景，我们可以通过添加NT类脂质修饰药物容器，就像给‘大脑’的快递贴上地址标签一样。我们预想，在以前由于递送限制被认为不切实际的各种神经系统疗法最终可能会被尝试。”
1# Novel drugdelivery particles use neurotransmitters as a 'passport' into the brain（来源：Medical press）
2# Feihe Ma et al. Neurotransmitter-derived lipidoids (NT-lipidoids) for enhanced brain delivery through intravenous injection. Science Advances (2020) DOI: 10.1126/sciadv.abb4429
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