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衰老细胞，相信大家都不陌生了。
细胞衰老是衰老的标志，与一系列细胞和非细胞自主过程有关，对健康造成很多种后果。
早在上世纪60年代以前，变老在很多人看来，更好像是一种外在表现，比如随着年龄增长，人可能长皱纹、行动缓慢，或者生病等等。
后来科学家发现，细胞的复制能力，是有限度的，到了一定的年龄就会失去增殖能力，被定义为细胞层面的“衰老”。
这些衰老的细胞不但不增殖，还会分泌一组共同的蛋白质，被称为衰老相关分泌表型（SASP）。
不同类型的细胞在衰老时都会产生这种衰老细胞标记物，并且在衰老的器官和组织中也会累积大量 SASP。
于是人们就把衰老细胞和人体衰老给联系起来了，到目前为止，医学界已经确定了几种衰老途径，在发育，癌症和衰老等过程中起着重要作用。
其实，细胞衰老并不总是有害的，衰老细胞是积极还是消极作用，与它们在体内停留的时间直接相关。
→好的衰老细胞
健康组织开始衰老，是对不同的内部和外部刺激的反应，比如端粒磨损、DNA损伤（烷化剂、辐射）、中毒、线粒体功能障碍等。
要知道，DNA 受损的细胞有成为癌性肿瘤的风险，细胞会突破限制地增殖下去，所以细胞衰老，通过阻止细胞增殖来抑制癌症。
这些细胞表现出特征表型，包括分泌大量影响其环境的因子（SASP），会吸引免疫系统识别和消除衰老细胞。
在这种急性或短期衰老的情况下，组织在再生过程后恢复正常。
这被称为急性衰老细胞，在肿瘤抑制、有效伤口愈合、胚胎发生、胎盘形成和组织再生等过程起直接和积极的作用。
→慢性衰老细胞
内部和外部刺激的类型和持续时间，决定了对衰老细胞的最终影响，也就是它们会成为积极的还是有害的衰老细胞。
当刺激持续存在，并降低免疫系统识别和消除衰老细胞的能力，这些细胞就会积累。
另外，如果刺激不够强，但是持续时间很长，比如慢性炎症或者持续的氧化应激，就会引导细胞慢性衰老并累积。
衰老细胞的持续存在会对体内环境产生负面影响，同时通过 SASP 诱导其他细胞的损伤，不稳定或衰老。
随着时间的推移，这些“继发性”受损细胞也会变得有害或衰老，增加了组织的细胞不稳定性，导致功能障碍和疾病。
→僵尸衰老细胞
在慢性衰老细胞中有一类特别可怕，称为“僵尸”细胞，就是衰老后一直没有清除掉的细胞，与多种疾病的发作有关。
很多研究都观察到，衰老细胞随着年龄的增长而增加，在骨关节炎和动脉粥样硬化等年龄相关疾病的病变部位，发现衰老细胞积累。
比如癌症，虽然细胞衰老在初始设定中是为了减少癌症，但是慢性衰老细胞也成了癌症的主要原因。
在脑病理学部位也检测到了衰老细胞积累，包括帕金森病和阿尔茨海默病。
衰老细胞在动脉粥样硬化中也起到关键作用，如果特异性去除可以减缓疾病的进展。
此外，不同的组织部位和细胞类型的衰老对疾病的发展是不同的，巨噬细胞衰老会影响冠心病，而主动脉细胞衰老会增加血管僵硬。
衰老细胞是怎么有害的？这就跟衰老相关分泌表型（SASP）有关了。
→SASP 炎症因子
衰老细胞在基因表达方面发生许多变化，包括分泌蛋白表达增加，可以促进细胞的退行性或过度增殖性变化。
SASP 因子主要有两种，白细胞介素 IL-6 和 IL-8，可能具有改变组织微环境的效果，但都是非自主的。
什么意思呢？就是说SASP可能是有益的，也可能是有害的细胞非自主效应。
许多 SASP 成分刺激组织修复和再生，并在分子水平上作为“危险信号”，引起组织注意，启动组织修复，这就是有益的细胞非自主功能。
然而，当 SASP 长期存在，会产生一个衰老的微环境，这种环境不但诱导非侵袭性的癌细胞有害化和侵袭性，还有促进炎症的效果。
→SASP 的发展
这种衰老相关的分泌表型 SASP 在一开始缓慢发展，但是在 DNA 损伤足够大之后，SASP 发展会非常迅速。
另外，有两种因素能够显着放大并加速 SASP 的发展，一是致癌RAS表达，致癌 RAS 是许多癌细胞中细胞增殖的驱动因素。
在正常细胞中，致癌 RAS 会引起遗传毒性应激和衰老，诱导SASP。
另一种影响因素是 p53 肿瘤抑制蛋白的功能丧失，在细胞经历DNA损伤后，p53 可能通过迅速停止生长来抑制 SASP。
另外，p53 优化 DNA 修复，所以 p53 功能的丧失与引起衰老的损伤相结合，能够极大地放大 SASP。
急性衰老细胞有积极影响，而且一旦引起了免疫细胞的注意，就会很快有免疫细胞来清除它们。
→杀死衰老细胞
真正棘手的是慢性衰老细胞和僵尸细胞，它们不会有免疫细胞来清除，而且在SASP 的状态中不断分泌促炎和促肿瘤因子。
一种消除慢性衰老细胞思路是利用生物技术杀死衰老细胞，靶向衰老细胞中激活的途径。
这种选择性地诱导衰老细胞死亡的技术已经发现了不少，并且还在不断增长，比如达沙替尼和槲皮素等。
但由于给药不是定向的，因此还是存在副作用，最近科学家发现了一种新的策略，就是用含有药物的纳米胶囊专门靶向衰老细胞。
这些纳米胶囊的外层由衰老细胞中的一些酶组成，这样药物只会在衰老细胞内释放，杀死它们。
不过这种方式目前还只停留在动物实验，目前正在临床试验中是用这种技术来治疗不同的疾病，比如抗癌疗法。
→改善免疫系统，清除衰老细胞
消除衰老细胞的另一种可能的方法，是提高免疫细胞的数量和活性。
免疫细胞可以选择性地识别和去除衰老细胞，比如自然杀伤（NK）细胞和T细胞。
另外，T 细胞介导一种适应性免疫应答机制，可以启动衰老细胞的免疫依赖性清除，称为衰老监测。
但是免疫功能随年龄的增长而下降，NK 和 T 细胞功能在老年人中都会下降，所以老年时有大量衰老细胞。
目前一些抗癌疗法是基于免疫疗法，根据致病细胞和正常细胞之间抗原表达的差异，刺激免疫系统识别和杀死疾病相关细胞。
但是，衰老抗原和癌症的抗原肯定是不一样的，这种特异性的识别以靶向衰老细胞可能很困难。
→抑制 SASP
如果直接去除衰老细胞的难度很大，降低 SASP 的作用，可能也是抑制慢性衰老细胞的有效策略。
其实，SASP 并不止包含白细胞介素 IL-6 和 IL-8，还包括很多促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶。
要抑制 SASP 可以抑制致癌 RAS 的过表达，一种蛋白质 MK2 激酶抑制剂正在研究，也许可以抑制衰老相关的炎症。
另外，核因子 NF-κB 信号通路也是 SASP 的重要诱导剂，白藜芦醇、芹菜素、麦芽芥素和山奈酚可以通过降低 NF-κB 活性来抑制SASP。
NF-κB 和 SASP 的另一个重要激活剂是白细胞介素-1α（IL1A），破坏 IL1A 受体信号传导可以抑制 SASP。
事实上，糖皮质激素皮质醇和皮质酮就抑制 IL1A 信号传导，并降低 SASP 成分的表达，mTOR抑制剂雷帕霉素也抑制 IL1A。
SASP 的其他调节剂还有很多，包括 p53、Sirt1和 NAD+/NADH氧化还原。
有趣的是，白藜芦醇能够抑制SASP，也能够激活 Sirt1，也许白藜芦醇对于激活 p53有一定作用。
→一些成分清除衰老细胞
能够清除衰老细胞的成分，叫做senolytics，已经发现有很多成分可以清除衰老细胞。
比如说，2021年中科院的PCC1，清除衰老细胞，小鼠寿命延长了64.2%。
能够清除衰老细胞的东西，我们汇总一张图，大家可以收藏起来。
衰老细胞是由各种各样的刺激诱导的，除了外部的环境和化合物伤害，长期的高热量冲刷线粒体，也会造成内部刺激源。
衰老细胞是年龄相关功能障碍的原因之一，正常细胞向衰老细胞的“转化”，也是不同生理情况下的内部和外部压力源完成的。
去除衰老细胞和减少SASP，越来越被认为是预防年龄相关病理的有效策略。
目前消除衰老细胞的疗法集中在三种主要方式，包括使用靶向清除，抑制SASP和改善免疫系统的功能。
总的来说，这几种方式都有各自的优缺点.
我们期待更严谨的临床实验，但是通过药物干预衰老细胞和 SASP，提供了抗衰的新解决方案。
