二甲双胍天天用，但 80 % 的医生都忽略了这个问题，小心！

病例

59 岁女性，既往糖尿病史 7 年，未规律服用降糖药，未监测血糖，此次因「恶心 5 天，加重伴憋气 11 小时」入院。

入院前 5 天，患者服用二甲双胍 8 片（4 片 bid）后出现恶心、乏力，自觉「感冒」，服用感冒药后无缓解。入院前 11 小时，患者恶心加重，伴呕吐、双目失明，查血糖 1.9 mmol/L、乳酸 25 mmol/L，转至我院急诊。

急查血气示 PH 6.718，PCO₂ 19.2 mmHg，PO₂ 81.9 mmHg，Lac > 25 mmol/L，钾离子 4.37 mmol/L，BE- 33.4 mmol/L，Glu 8.6 mmol/L。为进一步诊治遂收住入院。

入院时患者烦躁，P 106 次/分，BP 80/40 mmHg，R 35 次/分，SPO₂ 98%，心肺腹查体阴性。

入院化验检查结果：WBC 22 × 10⁹/L；N 80.7%；Hb 96 g/L；PLT 232 × 10⁹/L；尿蛋白（ ）；尿酮体（ ）；Cr：360 umol/L；凝血功能及肝功能基本正常。

入院血气分析结果

入院后给予血液净化治疗（CVVH 模式，碳酸盐配方置换液）。

8 h 后复测血气分析结果

二甲双胍血药浓度检测（血液滤过前后）

患者院前腹部 CT 提示双肾体积较正常小，皮质变薄（考虑患者可能已存在糖尿病肾病，慢性肾功能不全）。

院前腹部 CT 

患者三天后病情好转，转入内分泌科继续治疗。

REVIEW

知识回顾

二甲双胍应用于临床已有 60 余年历史，其对胰岛素分泌无刺激作用，不引起高胰岛素血症，单药应用不引起低血糖，其安全性及有效性使其成为目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。

但二甲双胍也存在一定副作用，最常见为胃肠道反应（多可通过剂量调节有效避免），而最严重且罕见的不良反应为乳酸酸中毒，经典教科书指出其发生率低于 1/100000，致死率却高达 5０%。

什么是乳酸酸中毒？

乳酸酸中毒是各种原因导致组织的氧供与需求失衡，乳酸生成过多，或由于严重肝功能受损使乳酸利用减少，清除障碍，血乳酸浓度升高。

1、分类

▪ 根据发病机制分为 A、B型，在危重症患者中，这两种乳酸酸中毒常同时存在。

A 型是由于组织氧供需不平衡而造成组织细胞缺氧；

B 型与组织缺氧无关，包括线粒体功能障碍、儿茶酚胺类药物导致葡萄糖酵解的改变及葡萄糖进入细胞内增多导致丙酮酸蓄积等。

▪ 有学者将服用二甲双胍期间的乳酸酸中毒根据二甲双胍浓度分为 3 类

二甲双胍无关的乳酸酸中毒（MULA），二甲双胍浓度 0 ~ 2.5 mg/L；

二甲双胍引起的乳酸酸中毒（MILA），表现为二甲双胍浓度显著高于正常值且高乳酸血症仅由二甲双胍引起；

二甲双胍相关的乳酸酸中毒（MALA），表现为二甲双胍浓度高于正常值，且合并一个或多个可诱发乳酸酸中毒的疾病。

2、诊断标准

血乳酸浓度持续在 5 mmol/L 以上，且阴离子间隙增大 > 18 mmol/L 或血 pH ≤ 7.25。

3、临床表现

乳酸酸中毒临床表现并不典型，多为急性起病，有深大呼吸，神志模糊、嗜睡、昏迷，可伴有恶心、呕吐、腹痛，还可伴有原发病及诱发因素的临床表现。

二甲双胍为何会引起乳酸酸中毒？

二甲双胍通过抑制线粒体内乳酸向葡萄糖转化，引起乳酸堆积；还可抑制肝脏糖异生酶，使乳酸代谢通路受阻，所以二甲双胍一方面可增加乳酸生成，一方面阻止乳酸代谢，这是二甲双胍可能引起乳酸酸中毒的理论基础。

但目前尚无确切证据支持二甲双胍使用与乳酸酸中毒有关，COSMIC 研究结果显示，使用二甲双胍的乳酸酸中毒发生率与使用其他降糖治疗无明显差异，对于肝、肾功能正常患者，长期应用二甲双胍并不增加乳酸酸中毒风险，而且二甲双胍半衰期短，极少引起严重的乳酸酸中毒。

实际上大部分患者是由于某些危险因素诱发才发生乳酸酸中毒。危险因素包括大剂量使用二甲双胍、肾功能损伤、充血性心力衰竭、低氧血症、呼吸衰竭、感染、大量饮酒等。

我们这例患者此次发生乳酸酸中毒可能的危险诱因应该就是肾功能损害及大剂量使用二甲双胍。

如何根据肾功能调整二甲双胍用量？

二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，以原形从尿中排出，其肾脏清除率约为肌酐清除率的 3.5 倍，但在肾功能不全患者中，肾脏清除率下降导致血浆二甲双胍浓度上升，乳酸性酸中毒风险增加，因此需根据肾功能情况调整使用剂量或停用，而调整标准并不一致。

▪ 2 型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识（2019 年更新版）

eGFR ≥ 60 mL/（min·1. 73 m²），二甲双胍无需调整剂量；

eGFR 为 45 ～ 59 mL/（min·1. 73 m²）之间，二甲双胍需调整剂量；

eGFR ＜ 45 mL/（min·1. 73 m²），二甲双胍禁用。

▪ 2020 年 ADA 指南

eGFR ＜ 30 mL/（min·1. 73 m²），二甲双胍禁用；

对于持续用药的患者，当 eGFR 降至 < 45 mL/（min·1. 73 m²）时，应重新评估继续治疗的益处和风险；

对于之前未服用过二甲双胍的患者，当 eGFR < 45 mL/（min·1. 73 m²）时不应开始二甲双胍的治疗；

对于 eGFR 为 30 ~ 60 mL/（min·1. 73 m²）的患者，在进行碘造影术检查时或之前应暂时停用二甲双胍。

▪ 二甲双胍中文版说明书

在没有其他可能增加乳酸酸中毒危险因素时，二甲双胍可用于中度肾功能不全患者 「3a 级，CrCl 为 45 ～ 59 mL/min 或 eGFR 为 45 ～ 59 mL/（min·1. 73  m²）」，并需要调整剂量，通常起始剂量 500 mg 或 850 mg qd，最大剂量 500 mg/d bid。

这类乳酸酸中毒如何治疗？

1、以预防为主：对于二甲双胍引起及其相关的乳酸酸中毒。

2、治疗方案

▪ 去除诱因及支持治疗；

▪ 纠正酸中毒：采用分次小剂量碳酸氢钠持续滴注的方式补碱方式，HCO3-上升 4 ~ 6 mmol/L，维持在 14 ~ 16 mmol/L，动脉血 PH 高于 7.2。应注意避免大剂量碳酸氢钠引起的高血钠、高渗透压、氧离曲线左移致组织氧供减少及容量负荷过重。

▪ 肾脏替代治疗：乳酸及二甲双胍均为小分子量物质，理论上可应用 CVVHD（弥散机制）模式清除，但严重乳酸酸中毒时多伴有心衰、感染等诱因，常出现炎症介质、细菌内毒素等增加，因此 CVVH 模式（对流模式）可通过对这些中分子物质的清除改善诱因，从而切断或者减缓了高乳酸血症的恶性循环，更适用于血流动力学不稳定的危重患者。

策划 | 琦敏

病例图源 | 麦兜医生

— 参考文献 —

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2. 二甲双胍临床应用专家共识 (2018 年版)《中国糖尿病杂志》2019 年 27 卷 3 期 161-173

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5. 连续性血液净化成功救治糖尿病乳酸酸中毒一例. 高建波   张茂   王爱伟   唐卫东.《中华危重症医学杂志（电子版）》2013 年 6 卷 1 期  46-47 页

6. 二甲双胍相关性乳酸酸中毒的研究进展. 王晓兵.《安徽医学》2014 年 35 卷 1 期  130-133

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8. 血液净化治疗乳酸性酸中毒三例报告及文献复习. 孔耀中   肖观清   邵咏红   胡桂连.《中华肾脏病杂志》2004 年 20 卷 z1 期  72-74 页

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