“宽仁大查房”第九期
为了更好地创新临床实践教学体系、提高医学人才培养质量、搭建医师间相互学习交流的平台、破解患者的疑难杂症等问题，在学院形成以病人为中心、以学生为中心、医教融合发展的良好氛围。2022年2月16日，重庆医科大学附属第二医院举办了第九期“宽仁大查房”，下面跟随小编一起回顾第九期的病例资料：
NO.1 汇报病史
患者女，32岁，已婚，云南务农人员；因“反复发热2周，血象异常3天”于2021-11-1急诊收入院。
现病史：患者2周前无明显诱因出现反复发热，最高体温40℃，伴乏力、头晕、肌肉酸痛，于外院查血常规（2021.10.29）示：血红蛋白（Hb）141g/L，白细胞计数（WBC）3.74×109/L，血小板计数（PLT）72×109/L，后2021年10月31日再次就诊于铜梁区人民医院，复查血常规示：Hb 45g/L，WBC 2.5×109/L，PLT 18×109/L。胸部CT提示右肺中叶纤维条索灶，双侧胸腔少量积液，心包少量积液，腹部CT：脾脏体积明显增大。予以喜炎平抗炎、地塞米松退热、输血等对症治疗，患者仍反复发热，最高体温40.3℃，伴畏寒、寒颤，有反复咳嗽、咳痰，间断喘累、气促，头晕、头痛、下肢肌肉酸痛等不适。为求进一步诊治，急诊转入我院。
既往史：糖尿病、高血压、心脏病病史，无乙肝、结核传染病史；无过敏史。
个人史:户口及居住地云南省临沧市凤庆县；无新冠疫区旅居史；
婚育史：已婚已育。
入院查体：体温40.3℃，脉搏125次/分，呼吸35次/分，血压99/62mmHg。急性病面容，双侧巩膜轻度黄染，睑结膜苍白，左颌下淋巴结稍肿大，质地软，无压痛，双肺呼吸音粗，可闻及少许湿啰音，心律齐，无杂音，腹软，中上腹轻压痛，无反跳痛、肌紧张，左侧肋下2cm可触及脾脏，双下肢轻度凹陷性水肿。
入院诊断：1.血象异常待查：血液肿瘤？再障？其他？2.发热待查：感染？其他？ 3.肝功能不全
诊疗经过：入院后相关检查：实验室检查：血常规:Hb 114g/L，WBC 8.77×109/L，PLT 41×109/L ↑,网织红绝对值0.049×109/L ； 降钙素原：0.87ng/ml ↑ ；凝血象: PT 14.3s, APTT 51.8s ,Fib 1.98g/L ↓ ，FDP 11.18ug/L；血浆D二聚体 3202ng/ml;肝功：白蛋白 27.9g/L ↓ ，ALT 258U/L ↑ ，AST 298U/L ↑ ，TBIL 21.2umol/l,DBIL 17umol/l ↑ ；β2微球蛋白 5.71mg/L ↑, 乳酸脱氢酶：590U/L ↑ 。细胞因子: IL-6 24.92 ↑ ，IL-10 49.4 (0-4.9) ↑ ，白介素2受体 1126U/ml ↑。铁蛋白 1321ng/ml；Torch1检查：单纯疱疹病毒IgM阳性；贫血组合：叶酸、维生素B12、EPO正常。免疫球蛋白：IgG： 10.5、IgA： 2.97、IgM： 3.59g/L 、 k ：10.9 、λ：5.94 、C3：0.64 ↓ 、C4：0.24 .自免肝抗体谱：抗线粒体M2抗体36.2。
抗核抗体谱、血管炎抗体谱、艾滋梅毒筛查、丙肝与抗原、血培养、真菌D、EB病毒、人巨细胞病毒DNA、外周血PNH检测阴性。乙肝两对半、甲丁戊肝炎抗体、凝血因子检查、肾功未见异常。腹部彩超：脾大（108mm*51mm）。
骨髓细胞检查提示：骨髓增生明显活跃，以粒系增生为主，红系增生重度减低，可见不典型淋巴细胞，浆细胞较活跃。骨髓流式细胞：淋巴细胞及浆细胞流式检测未见异常。
骨髓活检：造血组织容量50-60%，红系增生明显减低，以中晚幼红细胞为主，未见异常定位，粒系、巨核系增生明显活跃。
初步考虑诊断为：1.急性造血功能停滞 2.发热待查：感染？淋巴瘤？其他？
入院第1天，予以比阿培南0.3 q8h 抗感染；多烯磷脂酰胆碱保肝，血浆输注等对症支持治疗。患者仍反复发热，体温最高39-40℃，畏寒、寒颤、咳嗽、咳痰。
入院第2天，患者病情进展，气促、喘累、呼吸困难，恶心、呕吐、腹痛、腹泻、稀水样黑便，间断头晕、头痛、嗜睡，全身肌肉酸痛；查体：急性病面容， T 40℃，P 130次/分，R 35次/分，血压87/54mmHg，SPO2 82%(不吸氧），嗜睡，呼之能应，对答切题，颜面部苍白，双肺散在湿罗音及少许哮鸣音，腹肌稍紧张，上腹部及左下腹明显压痛，无反跳痛，可触及肿大脾脏，双下肢凹陷性水肿，肢端稍冰凉，骶尾部发现焦痂病灶（如图）。
针对患者第一阶段病史及病情变化，呼吸内科和感染科进一步会诊分析。
NO.2 讨 论 分 享
呼吸内科王静副主任医师：
首先，回顾归纳一下患者的症状，中年女性，近2周反复发热，最高体温40℃，伴乏力、头晕、肌肉酸痛。个人史：云南省临沧市凤庆县 体格检查：T 40℃，P 125次/分，R 35次/分，BP 87/54mmHg，SPO2 82%(不吸氧），颜面部苍白，巩膜黄染，双肺散在湿罗音及少许哮鸣音，腹肌稍紧张，上腹部及左下腹明显压痛，可触及肿大脾脏，骶尾部发现焦痂病灶。检查结果：血液系统三系减少、凝血功能异常、肝功能异常、炎症因子升高。铁蛋白 1321ng/ml(11-306)；单纯疱疹病毒IgM阳性；
总结病史特点：持续高热伴多器官功能损害（肺、肝、凝血、血液系统、消化系统）
接下来我们理清患者诊疗思路：补充问诊？体格检查？辅助检查？
急性发热可能的疾病：感染性或非感染性？感染性？（感染部位？感染源？）
非感染性？（血液系统疾病？肿瘤性疾病？变态反应性发热？）
我们详细分析一下：感染性疾病：细菌、病毒、支原体、立克次体、螺旋体、真菌及寄生虫。非感染性疾病：变态反应性疾病、风湿性疾病、血液病、恶性肿瘤、吸收热、物理和机械性损伤。其中：急性发疹性传染病：麻疹、风疹、斑疹伤寒、伤寒、登革热、恙虫病、流行性出血热；风湿免疫性疾病：风湿热、系统性红斑狼疮、成人still病、皮肌炎、多形红斑；血液病：白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、朗格汉斯组织增生症
其他：败血症、感染性心内膜炎。
根据患者病史特点：
我们需考虑：1、细菌感染？ 败血症？感染性心内膜炎？隐匿性脓肿？
比阿培南治疗无效：抗生素未覆盖？耐药？
2、病毒感染？ 单纯疱疹病毒IgM阳性有无意义
3.传染性疾病：云南为哪些传染病的区域？疫区、疫水接触史？饮食？动物？虫咬？恙虫病？
4、血液系统疾病：嗜血细胞综合征？原发？继发？淋巴瘤？
下一步诊疗计划：需完善的检查血培养、痰培养、外斐试验、全腹部、骨盆CT检查、超声心动图、血浆宏基因组检查、PET-CT。2、活检（皮疹、淋巴结）
总结患者诊疗思路：病史采集及体格检查。明确发热原因：感染性？非感染性？确定感染源及感染部位。
感染科刘毅主治医师：
简单总结一下患者基本情况：人口学：青年女性（32/F），云南人，职业、虫媒及动物暴露史不详。现病史：急性发热（稽留热型）、头痛与肌痛等流感样症状2周为主要表现，伴有进展性气促、低氧血症及双肺ILD，心脏增大，肝酶增高与黑便GI损害，多浆膜腔积液、低血压与神志改变等MODS（肺、心血管、肝及消化道、神经及造血系统）。既往史：否认DM、CKD，否认免疫缺陷/调节剂应用，否认结核、伤寒病史及接触史。
体征：淋巴结肿大、脾大，骶尾部焦痂。检查：外周血、骨髓检查示低增生性贫血，血小板减少，WBC一过性降低； 凝血异常（APTT延长，Fib下降，FDP、DD增高）、高炎症状态（Fer、sIL2R、IL6）病原学：血清除HSV-IgM阳性外阴性，单次骨髓未见特定病原体，多次血培养阴性； 免疫学：除AMA-M2阳性外均为阴性；肿瘤：骨髓淋巴瘤流式细胞表型阴性。治疗：广谱抗菌药物（比阿培南）治疗无效。
FUO诊断思路：发热、脾大、血小板减少症候群，可考虑疾病如下：
感染性疾病 （特殊部位、非典型病原体、地方性传染病）
感染相关炎症性疾病（HLH）、血栓微血管病
（TTP、HUS）
AID、再障/PNH/淋巴瘤（血管内大B等）继发感染
初步诊疗及疑问：
1.细菌感染？败血症及IE、隐匿脓肿：体液培养阴性，无瓣膜赘生物，广谱抗菌药无效。非典型病原菌：军团菌：不引起严重贫血、血小板减少，病程超2周CT肺影像改变不支持。布鲁菌病：无多汗、肢带关节痛，病畜或产品暴露史。播散性MTB：非妊娠、免疫缺陷，病程超2周CT无粟粒样改变
2.病毒？HSV：出血坏死性脑炎，免疫缺陷内脏感染可累及肺、肝与消化道、肾、 WBC及PLT减少。细小病毒B19：青年女性，再障危象/纯红再障；极少有MODS，无RA样小关节通。病毒性出血热（重症登革热、SFTS）： 热病＞2周，无“热退病加重”；进展相对缓慢，无典型出血疹及出血倾向；淋巴结脾大少见。
3.地方性传染病？钩体：无球结膜充血、腓肠肌压痛 ● 原虫（恶性疟、内脏型黑热病）：反复血与骨髓检查病原学阴性）● 地方性真菌病（组织胞浆菌病、马尔尼菲蓝状菌）：非免疫缺陷，多经肺吸入，非治疗无自限，CT肺影像改变不符。● 立克次体病
斑疹伤寒：寒冷地区冬春季，虱/蚤叮咬， 有充血性斑丘疹，无焦痂及淋巴结肿大
Q热：热程不超过2周，病畜产品暴露史 恙虫病：发热、焦痂、皮疹及淋巴结肿大，PLT减少，并MODS（肺、肝）
综合考虑为：经同一媒介昆虫引起的重叠/共感染？
以特征性焦痂为切入点
图1
图2
图3
图1：立克次体病（除RMSF外的斑疹热、恙虫病）图2-3：侵袭性皮肤毛霉病：外伤植入或继发于血行播散，非DM免疫缺陷，无肺、鼻-框-脑。
图4
图5
图 4种痘水泡样EBV相关淋巴增生病：儿童，部分可进展为EBV-HLH，非光照部位反复脐凹丘疹-水泡-溃疡-瘢痕，无EBV感染。
图5：皮肤炭疽病：病畜接触部位，无皮疹，毒血症状轻，WBC及N显著增高，分泌物及组织找到炭疽杆菌。
血液内科黄曦副主任医师：
开门见山-初印象：32岁青年女性，发热1周，发现血象异常2天。
查体：体温40.3℃，脉搏125次/分，呼吸35次/分，血压99/62mmHg。急性病面容，双侧巩膜轻度黄染，睑结膜苍白，左颌下淋巴结稍肿大，质地软，无压痛，双肺呼吸音粗，可闻及少许湿啰音，心律齐，无杂音，腹软，中上腹轻压痛，无反跳痛、肌紧张，左侧肋下2cm可触及脾脏，双下肢轻度凹陷性水肿。
既往体健，无高血压、心脏病病史，无乙肝、结核传染病史；无过敏史。
定位：常见病？罕见病？定性：多系统受累 定质：急性造血功能停滞 进一步检查？
抗核抗体谱、血管炎抗体谱、艾滋梅毒筛查、丙肝与抗原、乙肝两对半、甲丁戊肝炎抗体阴性。
如切如磋：寻找证据：多系统受累再思考：效应T细胞功能
考虑为少见病原体感染所致急性造血功能停滞，合并感染性休克，肺部感染、消化道出血、肝功损害等。
柳暗花明又一村：血液病原菌DNA高通量检查报告：发现恙虫病东方体 序列数 447。
患者及时更换抗生素替加环素联合莫西沙星，症状逐渐缓解，血象、肝功、凝血指标均逐渐好转，后NGS结果回示明确为恙虫病，后续治疗缓解，患者出院，继续口服米诺环素治疗。检验科王云英副主任医师：
根据发热待查诊治专家共识
此病人发热原因分析：自身抗体各种检查无阳性指标，基本可以排除由自身免疫疾病引起的发热。无阳性指标支持肿瘤疾病； 最大可能为感染性疾病所引起的发热。
病原菌分析：
此病人血培养、真菌D、EB病毒、人巨细胞病毒DNA检测阴性，感染原非一般常见和少见病原菌，可能是罕见病原菌，急需合适快速的检验方法明确感染源—病原宏基因组测序技术（mNGS）。
新方法学—病原宏基因组测序技术（mNGS）
NGS：也称高通量测序，是一种可以同时对数十万到数百万条 DNA 分子序列进行读取的测序技术。mNGS ：m指宏基因组，也称元基因组，是标本中全部生物（人、微生物）基因组的总称。mNGS指对标本中的全部生物基因组进行 NGS 分析。在感染性疾病诊断领域中，侧重于微生物基因组的识别和分析。
目前mNGS存在的问题: 共识 33 建议对于在核酸提取过程中破壁困难的微生物，如分枝杆菌属、诺卡菌属、真菌（主要包括曲霉菌、毛霉菌、隐球菌属与双相真菌）等，即使在检测报告中读长数较低，也要考虑其为致病微生物的可能，并采用其他方法验证，如特异引物的PCR 或一代测序等分子生物学检测，G 试验，GM试验，曲霉菌抗体或隐球菌荚膜多糖抗原等血清学试验。对于上述核酸提取较为困难的微生物，应注意mNGS提供的线索，进一步确认与排除。
临床取样: 采样不规范影响准确性；标本运输: 物流时间不定,影响时效性；
测序前处理：人工操作不可避免产生污染，PCR扩增产生污染并且延长实验时间部分微生物破壁难。高通量测序：人源含量高，占用病原检测数据，影响病原检出率；数据分析：人源数据过滤，背景微生物过滤；出具报告：病原体含量判断，耐药基因汇报，条件致病菌判读。
NGS结果，需结合临床，综合诊断：
检测阳性≠致病病因：1.多病原体列表展示的优势作用在于提供可能的有效线索；2.开发特征基因数据库和大样本背景菌数据积累，将会进一步明确检出病原与疾病的关联性。
阴性报告：真阴/假阴？1.真阴：敏感性高，阴性预测值高，是否排除感染？2.假阴：病原体本身含量低、用药后采样、或治疗有效？
感染科刘毅主治医师：主题发言
恙虫病（丛林斑疹伤寒）一种由恙虫病东方体经恙螨幼虫叮咬感染人体后引起的地方性、自然疫源疾病，自然宿主为鼠和鼩，人群普遍易感。急性发热、焦痂、皮疹和淋巴结肿大等临床特征。重症并发MODS致死，病死率6-8%，重症30%[1, 2]。
恙虫病流行病学：亚太地区（“恙虫病三角”）
恙虫病东方体：立克次体科、东方体属，专性胞内寄生G-球杆菌， 3个血清型：Karp（南方）Gilliam、Kato（北方）靶细胞: 内皮细胞：广泛小血管及周围炎; APC（M-Ma）：细胞因子风暴。
临床表现[3]：急性发热（7-21天，头痛肌痛流感样症状） 焦痂（日韩78.9%-87%，我国50%，欧美＜50%，印泰＜10%） 皮疹（躯干-四肢充血性斑丘疹，无手足底）
淋巴结（引流区域全身）肿大，肝脾大较少。
重症患者：累及器官分布：肺（ILD、肺水肿/ARDS，6.75-25%）、肝与GI（ALI、GIH）、心（心肌炎、心律失常、心衰）、肾（急性肾小管坏死、TMA）、脑（无菌性脑膜/脑炎、脑病、脱髓鞘）、血液（血小板减少、中性粒细胞与E减少，可有贫血，TMA/HLH/ITP）儿童：肺＞肝＞心＞脑＞造血；成人：肝＞肺＞造血＞心＞肾＞脑
恙虫病继发性HLH[4]：荟萃分析：30例（1~3%）儿童：ARDS及机械通气、脑病、贫血与血小板减少、炎症风暴多见； 成人：AKI； 治疗应答好
诊断标准： 近3周野外活动史； 四大临床特征（发热、焦痂、皮疹、淋巴结肿大）
病原学检查基于Ot抗体：外斐（OXk＞1:160）1周30%，2-3周90%IFA（“金标准”：IgM≥1:32、IgG≥1:64）基于核酸（sta56、sta47、16sRNA、groEl）：血/焦痂 PCR，尤其＜1周，96.6%/99%；mNGS：缺失焦痂等特征的FUO。
重症化影响因素：热程、年龄、误诊与治疗无应答； 实验室指标（PCT、HCT -ALB ＞8.56、UA/ALB＞11.64、PLT、D二聚体）
恙虫病治疗：病原学治疗 多西环素（抗炎效应），2 ~ 3天体温复常，延迟应答提示耐药，可联合氯霉素、阿奇霉素、利福平和左氧氟沙星，疗程7 ~10天，可延长至14天。
对症及脏器支持治疗。
感染科近年收治恙虫病例回顾：共计5例，均为流行区输入；轻症1例（21/F—福建，FUO）。
重症4例：56/M—广东，发热、皮疹及MODS，死于ARDS；51/M—广东，发热、肝损害、黄疸及腹水；67/M—浙江，FUO、皮疹、淋巴结肿大、球结膜水肿；43/F—江苏，FUO、肺炎； 特征性焦痂、经验性治疗有效； 血小板减少，WBC轻度减少/正常，无严重贫血；
NO.3 总 结
血液内科邓建川主任总结：
此次“宽仁大查房”由我科主持，我科张艳芳医师汇报病史，呼吸内科王勤教授，为我们总结病史特点及分析思路，针对急性发热疾病的展开细致和全方位的分析和思考，规划患者下一步诊疗。若对患者肺部影像学特点进一步专科分析，可进一步提高我们对患者病情变化的认知。感染科刘毅教授则细致分析患者病史特点，接下来为我们理清发热、脾大、血象异常相关的症候群，分别从细菌、病毒、地方性传染病三大类可能的疾病，提出诊疗可能及疑问，最终提出以焦痂作为最大线索和切入点， 为我们的及时诊断埋下伏笔。检验科王云英教授则为我们带来宏基因二代测序检测（mNGS）在临床应用的特点及相关利弊，并提出mNGS与传统病原菌检测和血清学检测对临床诊治的相辅相成，综合运用的必要性。我科黄曦教授，则从急性造血功能停滞入手，细致分析相关致病因素，最终锁定感染性疾病，并揭示恙虫病感染，急性造血功能停滞最终结论，解开疑云。最后感染科刘毅教授再次从感染科角度，为我们分析了恙虫病感染的临床特点及诊疗要素，并从本科室近期收治多名相似疾病的病人身上总结，为我们的带来最系统的临床分析和总结，使得我们对此类恙虫病感染及其他相关感染性疾病认知提升到新的。最后这个患者的及时诊治及快速恢复，离不开相关科室的紧密协作和及时沟通，整体思维在临床工作中运用的重要性。
参考文献：
END
撰稿｜张艳芳
编辑｜罗媚琪
审核｜邓建川 杨坤蓉
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