编者按：
慢性肾脏病（CKD）由于患病率高、花费高、知晓率低、治愈率低，被称为“沉默的杀手”。包括免疫球蛋白A肾病（IgAN）在内的许多CKD患者，由于未能及时检查就诊，导致病情恶化。IgAN是目前中国乃至世界上最常见的原发性肾小球疾病，超过三分之一的患者在20年内会进展至终末期肾脏病（ESKD）[1]。通常情况下，肾脏内科医生会建议患者进行肾活检，以明确IgAN的诊断。尽管部分患者对肾活检存在畏惧心理，但如果能及早进行肾活检以早期确诊并及时治疗，可以延缓病情恶化，改善肾脏疾病结局。下文请王彩丽教授就“什么是肾活检，肾活检对肾脏疾病诊断和精准治疗有何意义及IgAN精准诊疗新进展”等话题为大家一一解读。
专家简介
王彩丽 教授
包头医学院第一附属医院大内科主任、肾内科主任
二级教授、硕士研究生导师
中华医学会肾脏病学分会委员
中国医师协会肾内科医师分会常委
中国医院管理协会血液净化分会常委
卫生部肾病专业质量控制专家组成员
中华医学会内蒙肾脏病学分会主任委员
内蒙古肾脏内科质量控制中心主任
内蒙古肾脏病专科联盟理事长
认识当代医疗的先进技术——肾活检[2]
肾活检又称肾脏穿刺活检术，即行局部麻醉后，用细针穿刺取少量肾脏组织，切片染色，在显微镜下观察，明确肾脏病理分型的过程，多为超声引导下肾脏穿刺活检。尽管肾活检是一项创伤性的检查，但却是诊断肾脏疾病最常用的手段，而且目前仍是IgAN诊断的金标准。
指征：
凡有弥漫性肾实质损害，包括原发或继发性的肾小球疾病、小管间质疾病等，其病因、病变程度、治疗和预后等问题尚未解决或不明确者，均为肾活检的适应证。
主要包括：肾病综合征；肾炎综合征；急进性肾炎综合征；各类持续性无症状尿检异常；非单纯肾后因素导致的急性肾功能减退；非单纯肾后因素导致的慢性肾功能减退，且肾体积未完全萎缩，正常肾结构未完全消失 。
禁忌症：
包括：明显出血倾向、凝血功能障碍；活动性感染性疾病；多囊肾；孤立肾；较大的肾肿瘤；肾萎缩的慢性肾功能不全；未能控制的高血压或低血压；未纠正的严重贫血；存在精神疾病或不能配合者。
术前准备：
术前停用抗凝、抗血小板或有活血成分的药物3天以上，并积极控制血压，女性患者需避开月经期。
注意事项：
术后医生需要监测患者的血压、脉搏、尿色等情况。患者注意术后卧位，腰部制动，另外，患者需要避免便秘、腹泻及剧烈咳嗽等增加腹压活动，术后3周内禁止剧烈运动或重体力劳动。
肾活检：IgA肾病探秘—结果分析及其临床意义揭示
IgAN的主要病理特点是肾小球系膜细胞增生和基质增多，病理变化多种多样，病变程度轻重不一，可涉及肾小球肾炎几乎所有的病理类型，如系膜增生性肾小球肾炎、轻微病变型局灶增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎、新月体肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化和增生硬化性肾小球肾炎等[3]。IgAN的病理分型方法有WHO组织学分类方法、Lee氏分级、Hass分级及牛津分型。根据2021年改善全球肾脏预后组织（KDIGO）国际肾小球肾炎临床指南[4]，目前IgA 肾病尚缺乏经过较好验证的诊断性血清或尿液生物学标志物，诊断仍然依赖于肾活检，根据修订后的牛津分型标准，进行MEST-C评分，具体包括肾小球系膜增生（M）、毛细血管内皮细胞增多（E）、节段性硬化（S）及间质纤维化/肾小管萎缩（T）、新月体（C）这5项病理指标。
IgAN的治疗需要根据病变的类型、严重程度以及患者的临床表现制定个体化的方案。肾活检提供的信息可以帮助医生为患者制定个体化的治疗方案。不仅如此，肾活检的病理结果也和IgAN的预后密切相关。目前认为，影响IgAN预后的病理指标主要有：肾小球硬化、新月体形成（＞30~50%）、间质纤维化和血管硬化[5]。近几年肾活检出现了一些新技术、新方法，例如MEST-C评分被整合应用于预后评分系统的开发，通过机器学习筛选预测变量[4]。另外还可以利用数字病理技术以及计算机图像分析技术识别有进展风险的患者[6]，利用卷积神经网络对肾活检免疫荧光结果进行分类[7]，利用卷积神经网络对肾组织病理学[8]及其预后进行评估[9]，总的来说，这些新技术和新方法为临床医生提供更加全面和准确的病理学诊断信息，对于指导疾病的诊断和治疗，判断疾病的预后具有重要意义。
从肾活检出发——盘点IgA肾病精准治疗新进展
IgAN无论是临床表现、病理表现还是预后都存在异质性，治疗上存在严峻挑战。治疗目标是控制血压和减少蛋白尿，优化支持治疗仍是治疗的基石[4]，免疫抑制治疗是关键。鉴于IgAN异质性强的特点，IgAN在治疗上需要根据不同的临床特点，如蛋白尿、血压和肾功能的情况，结合病理改变为患者制定综合性、个体化的方案[10]。
如果说肾活检是发现和识别IgAN的雷达，那新药是针对疾病的精准打击武器，两者需要结合起来发挥优势，才能取得事半功倍的效果。随着新药研发的积极开展，近期IgAN精准治疗取得了亮眼突破。首先，对于CKD进展高风险的IgAN患者来说，激素是一种传统疗法，但其使用剂量一直备受争议。来自北京大学第一医院张宏教授牵头的纳入人群大部分来自中国的Testing研究揭秘IgAN患者的最佳激素剂量：半剂量甲基强的松龙治疗可以和足量同等获益，但风险明显降低。全球首个IgAN对因治疗药口服布地奈德迟释胶囊（Nefecon）[12] [13] 2021年12月美国FDA批准用于成人IgAN降低蛋白尿的治疗，是全球首个目前唯一使用蛋白尿作为替代终点获批治疗成人IgAN的药物。
可双重阻断内皮素A型（ETA）和血管紧张素II 1型（AT1）受体的Sparsentan[14]三期临床研究显示可以有效降低蛋白尿，为IgAN患者带来新的希望。另外，非免疫抑制剂Atrasentan是不含磺酰胺/磺胺类衍生物的高选择性ETA受体拮抗剂，亦成为IgAN精准治疗的新方向。Atrasentan的2期AFFINITY研究的IgAN队列的中期结果显示，治疗24周后，患者尿蛋白平均减少54.7%，且安全性、耐受性良好；Atrasentan在肾功能丧失高风险IgAN患者中疗效与安全性的3期临床ALIGN研究正在进行中[15]。靶向增殖诱导配体（APRIL）的新型人源化单克隆抗体（mAb）BION-1301的1/2期临床研究中期结果令人惊艳，经BION-1301治疗后患者的尿蛋白持续降低，其中入组队列1在24周和52周时较基线降幅分别达到44.8%和66.9%，入组队列2在24周较基线降幅达53.8%；与此同时，靶向生物标志物游离APRIL、Gd-IgA1、IgA和IgM水平持续降低，且IgG降低幅度较小，潜在感染风险较小，未观察到抗药抗体产生[16]。靶向B细胞双靶点受体-抗体融合蛋白泰它西普治疗伴有持续蛋白尿的IgAN患者的2期临床研究也取得了好的结果[17] ，除此之外靶向补体途径的药物也取得了很多进展[18]，在IgAN精准治疗中发挥了作用。DAPA-CKD3期研究显示，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）达格列净降低IgAN进展的风险，但研究具有局限性[19]。
总结和展望
作为一项肾内科最为常用的诊断手段，肾活检仍然是确诊IgAN的金标准，它有助于更深入地了解IgAN的发生、发展和转归，为治疗指导和预后判断提供更全面的信息。IgAN的临床表现以及病理表现均存在异质性，肾活检可以确定病变程度和类型，评估病变的活动性和严重程度，这为制定个体化的治疗策略提供了重要的依据。当前IgAN的治疗已经步入一个百花齐放的时代，以优化支持治疗为基础，针对IgAN多个致病环节的新治疗手段不断涌现，我们期待以Atrasentan为代表的非免疫抑制类药物及靶向B细胞及补体等创新药物的产生更多的临床研究证据。这些新型治疗手段将带给IgAN患者新的希望，有望实现IgAN的精准治疗，改善IgAN的治疗现状！
参考文献：
[1] Le W, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012 Apr;27(4):1479-1485.
[2]《临床技术操作规范：肾脏病学分册》人民军医出版社.
[3] 葛均波主编. 内科学第九版[M]. 人民卫生出版社, 2018.07.
[4] 2021改善全球肾脏预后组织（KDIGO）IgA 肾病临床实践指南.
[5] 王晋文. IgAN的终点预测, CSN 2021, 2022-8-6.
[6] de Boer IH, et al. Kidney Int. 2021;99(3):498-510.
[7] Zhang L, et al. Comput Methods Programs Biomed. 2022;214:106532.
[8] Hermsen M, et al. J Am Soc Nephrol. 2019;30(10):1968-1979.
[9] Marechal E, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2022;17(2):260-270.
[10] 短话说肾.IgA肾病7大創新治疗策略.2022.10.21. IgA肾病7大創新治疗策略 (qq.com)
[11] 医脉通肾内科频道.如何使用现有药物更好地治疗IgA肾病？医脉通肾内科频道.2023.4.1. WCN'23热点速递丨如何使用现有药物更好地治疗IgA肾病？(qq.com)
[12] TARPEYO® FDA prescribinginformation, version 12/2021.
[13] 'European Commission approves Kinpeygo® for adults with primary IgA nephropathy’，新闻发布。Calliditas Therapeutics AB；2022年7月15日发布。
[14] 'Travere Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of FILSPARIᵀᴹ (Sparsentan), the First and Only Non-immunosuppressive Therapy for the Reduction of Proteinuria in IgA Nephropathy’，新闻发布。Travere Therapeutics, Inc.；2023年2月17日发布
[15] Heerspink, Hiddo, et al. (2023). WCN23-1085. Kidney international reports. 8. S279-S280. 10.1016/j.ekir.2023.02.630.
[16] Barratt, J,Kim S.G, Agha, I, et al. WCN23-1175. Kidney International Reports. 8. S280-S281. 10.1016/j.ekir.2023.02.632.
[17] Insight数据库.针对 IgA 肾病，荣昌生物「泰它西普」启动 III 期临床.2023.3.1.https://www.sohu.com/a/648122902_121124374
[18] 医脉通肾内科频道. WCN’23热点速递⼁肾病新药Iptacopan⽤于 C3肾小球病和 IgA肾病取得阶段性进展.2023.3.30. WCN’23热点速递丨肾病新药Iptacopan用于 C3肾小球病和IgA肾病取得阶段性进展 (qq.com)
[19] Wheeler DC, et al. Kidney Int. 2021;100(1):215-224.
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