历史和背景
History and Background
1909年的Chagas和1910年的Carinii首先将被发现的肺孢子菌包囊描述为寄生虫，认为它与枯氏锥虫(Trypanosoma cruzi)有关。1912年Delanoe夫妇研究了大鼠肺部的肺孢子菌感染并建立了动物模型，明确该虫种是一种新的病原体，将其命名为卡氏肺孢子虫（Pneumocystis carinii）。1942年Van der Meer和Brug发现人体中也存在肺孢子菌，1952年Vanek和Jirovec在营养不良儿童及新生儿的“浆细胞间质性肺炎”中发现肺孢子菌，肺孢子菌被确认可以引起人类疾病。20世纪50年代，在接受皮质类固醇和化疗药物的患者中分离出了肺孢子菌，确定了肺孢子菌的新宿主。
疾病控制中心（CDC）的Peter Walzer根据当时提供的唯一治疗剂（喷他脒）对肺孢子菌肺炎进行了流行病学和治疗研究。主要根据Walter Hughes在圣裘德医院（St. Jude’s Hospital）的经验，乙胺嘧啶、磺胺多辛、甲氧苄啶（TMP）和磺胺甲恶唑（SMX）被开发用于治疗和预防肺孢子菌感染，并大大降低了肺孢子菌肺炎的发生率和死亡率；这些药物通常用于固定组合（TMP-SMX或复方新诺明）。卡氏肺囊虫病是1980年代第一种被定义为艾滋病的疾病，自1979年以来，在艾滋病毒感染者中造成超过四分之一的社区获得性肺炎和20多万例肺孢子菌肺炎。随着遗传学的深入研究表明，肺孢子菌是一种酵母而不是原生动物，引起人类感染的肺孢子菌被捷克寄生虫学家Otto Jírovec更名为耶氏肺孢子菌（P. jiroveci）。2001年的机会性原生生物国际研讨会上，与会专家确认，感染人的肺孢子菌称为耶氏肺孢子菌，感染大鼠的肺孢子菌称为卡氏肺孢子菌。
生命周期、结构和分类
Life Cycle, Structure, and Taxonomy
动物模型的研究表明，动物可以在没有预防治疗或呼吸隔离的情况下自发产生肺孢子菌肺炎，也可以通过直接气管内注射病原进行接种，证明了耶氏肺孢子菌的气溶胶传播。体外组织培养中，肺孢子菌可以在上皮细胞或成纤维细胞样细胞的饲养细胞层上传代。啮齿动物源性的肺孢子菌的多次传代是可能的，但人源性肺孢子菌在体外培养的成功率有限。
在肺孢子菌中，缺失了在其它真菌中发现的甘露糖基化蛋白质，可能是一种适应性保护机制，以避免通过甘露糖结合受体被摄取。肺孢子菌的细胞壁富含葡萄糖、甘露糖、胆固醇和植物甾醇，但不含麦角甾醇，这是肺孢子菌对唑类和多烯类抗真菌药缺乏敏感性的原因，但易受用于治疗原生动物感染的药物（喷他脒、阿托伐醌和磺胺甲恶唑）的影响。肺孢子菌包囊中的β-1,3-葡聚糖是巨噬细胞结合和吞噬的靶点，可以刺激肺部炎症，并为棘白菌素类抗真菌药提供靶点。因为肺孢子菌的滋养体中不存在β-1,3葡聚糖。因此，棘白菌素可以促使肺孢子菌的动物模型仅产生滋养体感染。肺孢子菌的主要表面糖蛋白基因（gp120，gpA，MSG）的克隆和测序结果表明，它可能发生抗原变异，这与锥虫相似。这些数据表明，肺孢子菌具有独特的系统发育特点。
感染流行病学与宿主反应
Epidemiology of Infection and Host Response
肺孢子菌感染的自然宿主仍然未知。肺孢子菌病可以在免疫功能低下的宿主中引起肺炎。血清学检测支持亚临床感染、暴露或定植的可能性。大多数人在四岁时都有暴露于肺孢子菌的血清学证据。肺孢子菌定植在各种宿主（如糖尿病患者、猝死儿童、慢性阻塞性肺病患者甚至艾滋病患者）中的临床相关性尚不确定。一项研究发现，多达五分之一的人在支气管肺泡灌洗液中可能含有肺孢子菌DNA。这些数据表明，在易感宿主中，先前的肺孢子菌感染有可能重新激活，成为疾病的潜在原因。然而，关于暴发的数据、通过适当治疗可以消除感染的证据、随后的再次感染以不同的基因型从头发生，以及疾病发病率的地理变异性共同表明，除了潜在感染的重新激活之外，肺孢子菌的其它传播方式占主导地位。
在动物模型中已经证明了肺孢子菌感染的气溶胶传播，并且在临床环境中出现了感染簇。分子分型研究表明，其中一些暴发可能是由于人与人之间的传播。也通过聚合酶链反应（PCR）在受感染者使用的医院房间、支气管镜检查室和诊所的空气中检测到耶氏肺孢子菌DNA。这些暴发是由于人与人之间的传播还是某些共同的环境来源尚不清楚。一些专家建议在医院严格隔离免疫缺陷患者以防范肺孢子菌肺炎，并在临床环境中使用口罩；尚未证明这些方法的有效性或必要性。抗菌预防治疗仍然是预防易感个体感染的最有效方法。
在免疫抑制动物身上进行的研究和临床经验表明，耶氏肺孢子菌感染者的T细胞免疫缺陷占优势。然而，免疫保护需要结合先天、细胞和体液免疫反应；肺孢子菌肺炎可发生在通过皮质类固醇、巨细胞病毒（CMV）感染或缺乏体液或细胞免疫功能导致先天免疫受损的个体中。对肺孢子菌的免疫反应通过多种机制被削弱。除了通过抗体、表面活性蛋白和其它宿主和生物体糖蛋白在肺泡中包裹外，肺孢子菌可能存在于生物膜中，从而损害患者的固有免疫功能并减少抗菌药物的渗透。表面活性蛋白-D（SPDA）可引起肺孢子菌聚集，减少吞噬作用，促进感染，而SPA可改善肺孢子菌和巨噬细胞的结合。
在我们的实验室中，已经证明GM-CSF基因敲除小鼠中功能失调的肺泡巨噬细胞能够结合和摄取肺孢子菌，但不能杀死或消化它们，导致细胞膨胀，含有多个包囊或滋养体，但感染清除不完全(图2）。这可能反映了肺泡巨噬细胞需要完整的氧化爆发来杀伤肺孢子菌。在其它真菌中，蛋白质甘露糖基化是树突状细胞激活和调节细胞免疫反应所必需的；这种蛋白甘露糖基化在肺孢子菌中不存在。
肺孢子菌诱导Th1、Th2、Th17和T细胞调节反应；然而，每种T细胞在清除感染中的确切作用尚不确定。使用严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠、重组激活基因（Rag）1-/-、Rag2-/-或淋巴细胞补充小鼠建立的免疫缺陷动物模型表明，CD4 T细胞的丢失使哺乳动物易受肺孢子菌肺部感染。在SCID的重组实验中，肺孢子菌的保护性免疫可通过输注CD4 而非CD8 T细胞（在没有抗体的情况下）或通过抗体补充（在没有T细胞的情况下）产生。接受抗CD40配体（CD40L）抗体的SCID小鼠不能分解肺孢子菌，也不能产生抗肺孢子菌的抗体。这一观察结果表明，不仅CD4 细胞需要CD40配体结合，而且T细胞和抗原呈递细胞在清除肺孢子菌过程中也需要相互作用。CD8 细胞在促炎性细胞因子和趋化因子的产生以及肺孢子菌的肺损伤中起主要作用，并且需要GM-CSF来对抗肺孢子菌。抗原转换在限制适应性免疫反应效果中的作用尚不确定。然而，经过适当治疗后，在同一人类或动物宿主中复发的肺孢子菌感染通常表现出新的抗原和基因类型，而不是先前菌株的重新出现。B细胞也可能通过CD40L在T细胞对肺孢子虫的激活中发挥作用。与患者一样，免疫重建的小鼠会产生肺部过度炎症反应。
肺孢子菌存在四大类易感宿主：（1）先天性T细胞或B细胞免疫缺陷；（2）由免疫抑制疗法或化疗，尤其是皮质类固醇引起的；（3）HIV感染中的一种机会病原体；（4）在营养不良的易感新生儿和婴儿中的流行性感染。在这些人群中，既往呼吸道病毒感染、巨细胞病毒感染和既往肺部疾病可能导致肺孢子菌肺炎，症状通常在免疫重建过程中出现。在大多数HIV阴性、免疫缺陷的患者中，肺孢子菌肺炎的患病风险约为5%至15%。
在HIV感染患者中，CD4 T细胞的逐渐耗竭预示着肺孢子菌肺炎的发病风险，尽管CD8 T细胞可能在应对肺孢子菌感染中发挥重要作用。在HIV阳性个体中，肺泡巨噬细胞吞噬肺孢子菌的功能降低高达74%，当CD4 细胞计数低于200/mm时，肺泡巨噬细胞的吞噬功能进一步下降。被动转移免疫CD8 效应T淋巴细胞可保护小鼠抵抗肺孢子菌肺炎。持续性中性粒细胞减少或低丙种球蛋白血症也会增加肺孢子菌肺炎的风险。小鼠被动免疫球蛋白转移没有明显的保护作用。
肺孢子菌感染的风险是可预测的，应允许有针对性的预防，并建议临床医生对受影响的个体进行诊断。对116例HIV阴性的肺孢子菌肺炎患者的回顾性研究反映了肺孢子菌肺炎的主要危险因素，其中30.2%患有血液系统恶性肿瘤，25%为器官移植受者，22.4%患有炎症性疾病，12.9%患有实体瘤，9.5%患有其他疾病。90.5%的患者使用皮质类固醇。中位日剂量为30mg强的松；然而，25%的患者每天仅服用16mg强的松。诊断为肺孢子菌肺炎前的皮质类固醇治疗的平均持续时间为12周。然而，25%的患者在服用皮质类固醇8周或更短时间后出现肺孢子菌肺炎。特定的免疫抑制药物可能不如由多种因素（潜在恶性肿瘤或肺部疾病、免疫抑制、免疫细胞数量和质量或低丙种球蛋白血症、年龄和病毒共感染）组合产生的免疫抑制的整体状态重要。
实体器官移植后，在前6个月、口服皮质类固醇治疗后3至6个月（超过15-20mg强的松当量）以及免疫抑制增强期间发生肺孢子菌肺炎的风险最大，如使用大剂量皮质类固醇治疗移植物排斥反应后，使用淋巴细胞消耗抗体疗法或CMV感染后。根据广泛实施预防措施之前的研究，实体器官移植受者感染的总发生率为5%至15%。在器官移植中使用钙调神经磷酸酶抑制剂代替硫唑嘌呤可增加肺孢子菌肺炎的发病率。肺和肺心联合移植受者的发病率最高。这些患者群体以外的人群发生肺孢子菌肺炎应表明这些患者存在流行病学危险因素或不明原因的免疫缺陷。在实体器官移植受者中，预防措施的不一致使用与肺孢子菌肺炎的爆发有关。肺孢子菌肺炎还使雷帕霉素肺综合征复杂化。雷帕霉素肺综合征是一种接受西罗莫司免疫抑制的实体器官移植受者发生弥漫性肺浸润的特殊综合征。肺孢子菌肺炎不应发生在接受甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）有效预防的患者中。
在未经治疗的艾滋病中，随着CD4 淋巴细胞计数逐渐下降至每立方毫米200个细胞以下或淋巴细胞总数的20%以下，患肺孢子菌肺炎的风险增加。与T淋巴细胞数量的相关性是，随着CD4 淋巴细胞计数从100-200/mm3下降到100/mm3以下，感染率几乎翻了一番。在HIV患者中，之前发生的肺孢子菌肺炎是肺孢子菌肺炎风险的独立预测因素。很少有肺孢子菌肺炎发生在CD4 淋巴细胞计数大于200个细胞/mm3的情况下，应该从这个CD4 淋巴细胞计数水平开始为此类患者提供预防。在不属于这个CD4 淋巴细胞计数水平的人中发生肺孢子菌肺炎感染，也许说明该患者存在接触肺孢子菌感染者、有其它免疫抑制效应（例如，与CMV共感染、淋巴瘤或中性粒细胞减少症）或处于HIV感染的快速进展期。在HIV患者中，肺孢子菌肺炎与循环HIV病毒载量的相关性尚不明确。从医学史上看，在齐多夫定有效抗病毒作用期间，艾滋病患者肺孢子虫肺炎的发病率降低了一半。在接受高效抗逆转录病毒疗法（HAART）治疗6个月以上的患者身上观察到了更为显著的效果。这些患者通常能够避免肺孢子菌肺炎的初级预防。与静脉吸毒者相比，与感染艾滋病毒的男性发生性关系的男性的肺孢子菌感染率似乎翻了一番。在缺乏有效预防或HAART治疗的情况下，预计超过80%的艾滋病患者会发展出肺孢子菌肺炎。临床上，症状性感染可能在免疫抑制剂停药期间出现，或作为艾滋病HAART免疫重建综合征的一部分出现。这与易感宿主机体产生的有限炎症反应的表现一致。
在儿童中，流行病学研究表明肺孢子菌肺炎可能发生在病毒感染后，在社区意外死亡的婴儿中尤为突出。Beard等人证明，与感染HIV的成年患者的标本相比，婴儿标本中似乎存在不同的肺孢子菌菌株。这表明不同的毒株在未感染艾滋病毒的婴儿和感染艾滋病毒的成人中传播。
临床表现
Clinical Presentation
耶氏肺孢子菌肺炎表现为明显的低氧血症、呼吸困难、无痰性咳嗽，通常伴有发热，所有这些症状的严重程度都与血液或影像学检查结果不成正相关。
在器官或干细胞移植受者或皮质类固醇治疗者中，肺孢子菌肺炎的进展通常为急性或亚急性。患者的临床表现常因免疫抑制或肺水肿、肺移植排斥反应或器官功能障碍以及伴随感染等过程而改变。在接受抑制剂治疗的患者中，肺孢子菌肺炎的临床和放射学进展通常会加快。
肺孢子菌在艾滋病患者中的演变比在艾滋病毒阴性患者中更为缓慢（通常为2至5周）；体重减轻可能是突出的表现。随后的感染进展得更快。在HIV阴性的肺孢子菌肺炎中，肺部受累通常更严重，动脉氧分压较低，呼吸衰竭更频繁。
先前存在的肺部疾病（如环磷酰胺肺、肺纤维化和COPD）或其它感染（如CMV、军团菌和分枝杆菌）会加剧肺孢子菌感染的演变。
在没有接受HAART治疗的艾滋病患者中，肺孢子菌肺炎的表现因各种因素而改变。使用雾化喷他脒或亚治疗水平的其它抗生素（如氨苯砜或阿托伐醌）进行预防可能延迟或改变疾病的临床表现，并混淆诊断分析。超过一半的肺孢子菌感染患者将检测到CMV和其它病原体的共同感染。CMV、荚膜组织胞浆菌、曲霉属、军团菌属或分枝杆菌感染可能导致体质症状、低氧血症和肺部病变的出现。与HAART相关的免疫重建综合征可能显示无临床感染症状或进行性加重的低氧血症。
在艾滋病出现之前，肺孢子菌已经在人体肺外部位被发现，但转移性感染在未经治疗的艾滋病患者中更为常见。即使在未经治疗的艾滋病患者中，肺外肺孢子菌感染的发生率也可能不到1%。有人提出，但未经证实，易感艾滋病患者在接受喷他脒预防性治疗（静脉注射或吸入）时可能更容易发生肺外疾病，因为这种药物在肺部积聚，全身的有效药物水平不够。临床医生必须对肺部以外的感染高度怀疑。肺外感染患者的呼吸道感染可能很少或不存在。除肝脏和脾脏外，肺外感染的部位还包括眼睛、耳朵、淋巴结、胸腺、皮肤、乳突、腹水、胃肠道和大网膜、胸膜、肾脏、骨髓、胰腺和肾上腺，据报道，肺外感染可能是血栓栓塞性疾病的病因，由耶氏肺孢子菌引起的血管炎是手指缺血性坏死的原因，并且与组织活检中的肉芽肿性炎症有关。
诊断
Diagnosis
肺孢子菌肺炎表现为低氧血症和发热，但无明显痰液生成，胸片显示弥漫性间质病变。
肺孢子菌肺炎的影像学表现取决于患者的基础疾病、免疫抑制程度和感染持续时间。早期肺孢子菌肺炎表现为细小、双侧、肺门周围或弥漫性浸润，进展为间质性肺泡蝶型弥漫性病灶；浸润通常从肺门区扩散到肺外周或基底部。尽管进行了治疗，但肺部病灶通常会进展，并在3到5天内逐渐实化。肺孢子菌肺炎的异常影像表现很常见，包括结节、单侧浸润、胸腔积液、气胸、淋巴结病变或肺叶实变。耶氏肺孢子菌可重叠感染真菌或分枝杆菌。接受雾化喷他脒治疗的患者的突破性病变在胸片上主要或仅表现在上肺叶。在肺移植患者中，移植物排斥反应、感染（流感、巨细胞病毒）以及两者的联合病变会在胸片上产生相似表现。化疗、免疫抑制和中性粒细胞减少可能导致肺孢子菌肺炎患者无明显影像学表现。接受癌症免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）的患者可能有放大的影像学表现。先前存在的或同时发生的其它肺部感染或异常肺淋巴管（心脏、肺或肝移植后）可进一步改变肺孢子菌肺炎患者的肺部影像学表现。胸部CT通常可以显示常规胸片无法识别的异常，当患者的胸片未显示明显异常，却与患者的临床表现不一致时，应进行肺部CT检查。肺孢子菌肺炎患者的核医学扫描是非特异性的，除了正常的扫描结果用于排除诊断外，对肺孢子菌肺炎的诊断几乎没有帮助。在疾病的早期可以观察到异常的正电子发射断层扫描（PET）图像。
没有用于诊断肺孢子菌肺炎的肺部进展情况的特异性指标 。许多患者会出现PO2低于60毫米汞柱的呼吸性碱中毒。在肺孢子菌肺炎中，血清乳酸脱氢酶（LDH）通常超过300 IU/ml。低氧血症伴有静脉和动脉氧分压差梯度升高；治疗开始时静脉和动脉氧分压差超过30毫米汞柱的梯度与高死亡率相关（并且是辅助使用皮质类固醇治疗的指征）。治疗成功后，LDH和动静脉氧合梯度均恢复正常。在肺孢子菌肺炎患者的血清中可以检测到血管紧张素转换酶（ACE）（也是非特异性的）。（1-3）β-D-葡聚糖（BDG，G试验）分析具有较高的灵敏度（>90%）和较低的特异性（低于80%），以及较差的疾病分辨跟踪能力。诊断肺孢子菌肺炎的生物标志物是一个重要的研究领域。对包括血清BDG、Krebs von den Lungen-6抗原（KL-6）、乳酸脱氢酶（LDH）和S-腺苷蛋氨酸（SAM）在内的肺孢子菌肺炎生物标记物的研究表明，BDG最可靠，其次是KL-6、LDH和SAM。BDG/KL-6联合试验是诊断肺孢子菌肺炎最准确的血清学方法，敏感性94.3%，特异性89.6%。抗体检测在急性感染中灵敏度较低，在免疫抑制患者中通常为阴性；艾滋病患者的反应甚至更低。在一些患有肺孢子菌肺炎的肾移植受者中观察到了甲状旁腺激素非依赖性高钙血症，这可能是激活的肺泡巨噬细胞产生1,25-（OH）2D3的产物。肺孢子菌肺炎患者的血清降钙素原浓度通常升高，但对诊断没有帮助。
通过发现肺组织或呼吸道分泌物中的微生物，可对肺孢子菌肺炎进行定性诊断。在患者接触雾化高渗盐水20至30分钟后收集诱导痰样本。标本的粘液状、无色素部分可以用于制备涂片。甲苯胺蓝O或Gomori甲胺银染色仅用于发现包囊，在肺孢子菌中占5%至10%。Giemsa、Wright's或Diff-Quik染色同时检测囊内体（子孢子）和滋养体，这是肺泡中肺孢子菌最常见的生物体形式。当单克隆抗体染色不可用时，钙氟白色和银色染色的常规应用最有预测价值。选择的检查方式通常是诱导痰检查，结合耶氏肺孢子菌的直接免疫荧光染色，以及常规涂片和细菌及真菌培养。任何单一呼吸道样本的阴性涂片均不能用于排除肺孢子菌肺炎。初步筛查应包括多个诱导痰样本；应尽早考虑支气管镜检查和肺泡灌洗，以确定具体诊断，避免治疗毒性（尤其是在肾功能不全的情况下），并确定共同致病因素。建议使用免疫荧光单克隆抗体对所有呼吸道样本进行肺孢子菌肺炎染色，或使用银染色和多色染色对组织活检进行染色，以提高产量。诊断共同感染应该是一个优先事项。
对肺孢子菌肺炎来说，常规聚合酶链反应（PCR）和巢式PCR提高了诊断的敏感性和特异性，但常规使用可能过于敏感；定量PCR的截止值尚未确定。定量NAT（qNAT）检测肺泡灌洗液中的微生物的能力比显微镜更灵敏。肺泡灌洗液样本的检测结果可与定量PCR和血清（1-3）β-D-葡聚糖（BDG，G试验）分析一起用于推定诊断。对血液样本使用NAT进行检测的有效性尚未得到验证。β-D-葡聚糖检测呈阳性并不能排除其它真菌感染。
在受感染个体和器官移植受者中肺孢子菌肺炎爆发的流行病学调查中，测序已证明存在多个肺孢子菌菌株。基于深度焦磷酸测序确认，肺孢子菌肺炎通常是由多个菌株引起的。NAT分析适用于检测甲氧苄啶和磺胺甲恶唑的耐药突变（即二氢翼酸合成酶突变）；考虑到全剂量TMP-SMZ的临床反应，即使存在明显的耐药性和DHPS突变，在临床上也不太重要。对阿托伐喹酮的耐药突变（细胞色素b突变）也被认为与心脏移植受者的预防相关。
肺孢子菌感染的肺的组织病理学是独特的。空气空间充满泡沫状嗜酸性渗出物，呈蜂窝状；肺泡内渗出物由生物体、大量表面糖蛋白、来自肺部的蛋白样渗出物以及巨噬细胞和炎性细胞碎片组成。同时，多形核白细胞和淋巴细胞浸润肺泡间质。肺部分布的斑片状阴影是常见的。在动物模型中，接种耶氏肺孢子菌可诱导中性粒细胞浸润，并迅速（2至3天）被淋巴细胞和巨噬细胞取代。同样，在移植受者中，尽管患者的淋巴细胞减少或接受钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，肺孢子菌可以引起急性淋巴细胞和中性粒细胞为主的肺浸润，随后是巨噬细胞浸润和病原的清除。浸润淋巴细胞主要是CD4/8比值正常的T细胞。这与患有急性肺孢子菌感染的艾滋病患者中巨噬细胞和中性粒细胞为主的浸润的表现不同。
在没有微生物病原学诊断的免疫抑制的肺炎患者中应考虑侵入性诊断。可能需要肺泡灌洗（如有可能，进行活检）、放射引导下的针吸活检（用于可触及的囊性或肿块病变）或开放式肺活检。具体检查的选择取决于患者的临床状况和机构可用的检测技能。试图通过使用药物进行经验性治疗来避免使用侵入性检查可能导致医疗风险和本不需要的副作用发生，错过诊断合并感染的病原，以及延迟有效治疗。因为在非HIV感染的肺孢子菌肺炎宿主中，机体负担通常较轻，因此痰检可能较不易显示阳性结果，支气管镜肺泡灌洗的检查结果的阳性率较高。如果存在弥漫性肺部疾病，应从上肺叶进行灌洗。多次经支气管活检将提高对病原的检测率，但会增加风险。当怀疑有其它伴随过程，且初步检查无阳性发现时，开放式肺活检最有帮助。已经观察到肺孢子菌与其它病原体可以合并感染，尤其是巨细胞病毒感染。CMV感染抑制巨噬细胞/单核细胞反应，并减少T细胞动员。在心肺联合移植受者中，感染其它病原体也是常见的。这些因素将使管理复杂化。在寻找共同感染因子时，通过培养证明CMV感染对同时存在的CMV疾病没有帮助；真正的CMV肺炎患者的血液中的病毒载量通常呈阳性。对于CMV和肺孢子菌的共同感染，可能需要对这两个病原都进行治疗。
治疗
Treatment
可用于肺孢子菌肺炎的药物及药物组合包括：TMP-SMX，喷他脒（Pentamidine），阿托伐醌（Atovaquone），伯氨喹和克林霉素（Primaquine andclindamycin），氨苯砜和甲氧苄啶（Dapsone and trimethoprim），乙胺嘧啶和磺胺嘧啶（Pyrimethamine and sulfadiazine），大环内酯和磺胺甲恶唑（Macrolide and SMX），卡泊芬净和TMP-SMX（Caspofungin and TMP-SMX）等。实践建议包括使用TMP-SMX作为一线药物和首选药物。没有一种药物的疗效优于TMP-SMX。在严重感染中，静脉注射（IV）喷他脒可能仍是TMP-SMX后的第二线药物。喷他脒治疗可能因多种毒性作用而复杂化，包括引起胰腺炎、低血糖和高血糖、骨髓抑制、肾功能衰竭和电解质紊乱。大多数专家建议胰腺移植受者完全避免使用该药物，因为它可能导致胰岛细胞坏死。
尽管缺乏HIV人群以外的证据，但应在进行性低氧血症（室内空气中paO2<70mmHg）的早期服用辅助性皮质类固醇，最好在开始抗菌治疗的72小时内使用。皮质类固醇的最佳剂量尚未确定，但建议每天给予40至60mg强的松（或等效物），每次2至3次，持续5至7天，然后在10至14天内逐渐减少，以避免反弹性肺炎。
抗菌治疗的持续时间应至少为14天；通常需要更长的疗程。
辅助措施，如集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）和减少免疫抑制剂等措施尚未进行临床试验。
预防
Prevention
可用于预防肺孢子菌肺炎的药物及药物组合包括：TMP-SMX，氨苯砜（Dapsone），阿托伐醌（Atovaquone），喷他脒（Pentamidine），克林霉素和乙胺嘧啶（Clindamycin and pyrimethamine）等。在动物模型中，通过适当的初始治疗可以预防肺孢子菌肺炎的复发；在免疫缺陷无法逆转的患者中，再感染很常见。患有原发性免疫缺陷（即严重联合免疫缺陷、特发性CD4 T淋巴细胞减少症和高IgM综合征）的患者是预防治疗的候选者。大多数器官移植中心都使用抗肺孢子菌药物；风湿性疾病或化疗患者的预防策略更为多变。在异基因干细胞受体中，预防从植入时开始，持续6个月。随着风险因素的增加，需要维持预防治疗，如移植物抗宿主病（GVHD）或自身免疫性疾病的持续或增加免疫抑制、CMV的复发或活动性感染、高剂量皮质类固醇治疗的延长疗程（例如，每天>15–20mg强的松至少4周）或中性粒细胞减少症的延长。对于接受皮质类固醇治疗且具有某些免疫缺陷的患者（例如血液系统恶性肿瘤，尤其是急性淋巴细胞白血病），应考虑进行预防治疗。免疫抑制剂的联合使用也会增加肺孢子菌肺炎的风险，尤其是含有环磷酰胺的类固醇、酪氨酸激酶抑制剂、替莫唑胺、包括抗CD52（阿来单抗）的T淋巴细胞耗竭剂、氟达拉滨、含利妥昔单抗的依地立西布和肿瘤坏死因子抑制剂。既往有肺孢子菌肺炎发作的患者也有再感染的风险。在淋巴细胞计数恢复正常之前，应维持预防措施；正常免疫功能的恢复可能滞后于细胞计数。
在器官移植患者中，肺孢子菌肺炎的风险通常在移植后的前6个月最高，尽管上述特征可能有延长的风险。对于移植前接受免疫抑制药物治疗的患者，如自身免疫性疾病患者，肺孢子菌肺炎可能更早发生。从历史来看，在器官移植受者中至少有3-5%的肺孢子菌肺炎发生率被认为是预防治疗的阈值；目前的发病率尚不清楚。一般来说，建议所有实体器官移植受者在移植后至少6至12个月内预防抗肺孢子菌。对于肺和小肠移植受者，以及任何有肺孢子菌感染史的移植患者，通常需要终身预防治疗。心脏和肝脏移植通常采用终身预防治疗，这取决于免疫抑制的总体风险和强度。在移植排斥反应治疗期间需要重新开始预防治疗。
TMP-SMX是预防肺孢子菌肺炎的首选药物。由于疗效、药物副作用和成本的原因，所有其它预防性药物应被视为二线药物。TMP-SMX还具有预防其它机会性病原体的潜在优势。最常见的例子是弓形虫，尽管TMP-SMX也可以预防一些社区获得性呼吸道病原体、胃肠道感染和尿路病原体。TMP-SMX的副作用需要监测。骨髓抑制可能发生（通常仅在肾功能衰竭和更高剂量时发生），并通过同时服用其它骨髓抑制剂而增强。皮疹很常见，从良性反应到Steven-Johnson综合征。其它潜在影响包括肝炎、间质性肾炎、无菌性脑膜炎和胰腺炎。甲氧苄啶具有抑制钾和肌酐分泌的能力，导致高钾血症和血清肌酐升高，这不一定反映真实的肾功能。
氨苯砜被用作预防肺孢子菌肺炎的二线药物；有些人将氨苯砜与乙胺嘧啶联合使用，每周一次，每次25至50毫克。它也是预防弓形虫的有效药物。尽管不能接受TMP-SMX治疗的患者可能耐受氨苯砜，但不建议使用氨苯砜治疗TMP-SMX的严重副作用患者，包括脱皮、中性粒细胞减少、严重肾炎或肝炎，或有既往史的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏患者。氨苯砜最常见的相关副作用包括溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。一般来说，这些症状与G6PD酶缺乏有关，尽管G6PD缺乏不是先决条件。这些副作用通常未被认识到。
阿托伐醌在HIV人群中得到了很好的研究，在固体器官移植受者的小型前瞻性试验中也得到了研究，剂量为1500毫克，每天口服一次。阿托伐喹酮仅在悬浮液中可用，它通过抑制易感肺孢子菌的线粒体电子传递发挥作用。脂肪食物可促进药物吸收，腹泻时可减少药物吸收。皮疹和胃肠道不适是最常见的副作用。肝转氨酶增加很少被注意到。虽然理想的剂量可能还不清楚，但每天服用1000毫克或更少药物的患者出现突破性感染的情况已有发现。阿托伐醌也可能具有抗弓形虫病缓殖子的活性，和TMP-SMX以及氨苯砜类似。
感控事项
Infection Control Issues
耶氏肺孢子菌在自然界中没有确定的贮藏所，有可能通过空气传播，但人与人之间的传播尚未得到证实。无症状携带者或受感染的免疫功能低下者在传播中的作用尚不清楚。在多个中心的移植受者中描述了医院群集感染。一些研究已经进行了分子基因分型，证明了分离菌株的相关性，并加强了医院获得感染的论点。使用NAT可以在医院病人护理室的空气样本中检测到肺孢子菌。一些作者建议免疫功能低下的肺孢子菌肺炎患者进行呼吸道隔离。对易感患者进行预防治疗可能更有效。目前缺乏关于肺孢子菌肺炎的医院感染控制的基于数据的建议。
来源FBI医刊，翻译浙江大学医学院附属第一医院感染科毕晟，原文Fishman, J. A. (2020). Pneumocystis jiroveci. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, 41(01), 141–157.
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