青霉素类抗生素为化学结构母核为6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanicacid,6-APA)的化
合物,母核中的B-内酰胺环是其抗菌活性中心。按其来源不同,可分为天然青霉素和半合成青
霉素两类。
一、天然青霉素
青霉素G
青霉素G(penicillinG,苄青霉素),天然青霉索是青霉菌培养液中提取的5种青霉素(XF、G、K、双H)之一,因青霉素G化学性质相对稳定、抗菌作用强、产量高、毒性低、价格便宜等优点,故临床常用。青霉素为有机酸,临床常用其钠盐或钾盐。水液性质不稳定易水解,遇酸,碱,酶、醇、氧化剂,金属离易被破坏。且不耐热,室温下放置24h大部分降解失效,故临床应用须现配现用。
体内过程
青霉素G口服易被胃酸及消化酶所破坏,吸收少且不规则,故不宜口服给药,肌内注射吸收
快而完全,给药0.5h后即可达血药峰浓度;进人体内后主要分布在细胞外液,能广泛分布于各种
关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳等;但不易通过血一脑屏障,脑脊液中浓度低,但当脑
膜有炎症时,血一脑屏障对青霉素G的通透性增加,脑脊液中可达有效浓度;唾液、乳汁、骨组
织中浓度较低,胆汁内药物浓度可达血药浓度的2~4倍;t12为0.5~1.0h,青霉素G大部分以原
形经肾小管分泌排泄,丙磺舒与青霉素可竞争肾小管分泌排泄系统,提高青霉素的血药浓度,延
长作用时间。
抗菌作用
青霉素G口服易被胃酸及消化酶破坏，吸收少且不规则，故不宜口服给药，肌内注射吸收快而完全，给药0.5h后即可达到血药浓度高峰；进入人体后主要分布于细胞外液，能广泛分布于各种关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳等：但不易通过血脑屏障，脑脊液中含量较低，当脑膜有炎症时，血脑屏障对青霉素G的通透性增加，脑脊液中可达有效浓度；唾液、入职哦、骨组织中浓度较低，胆汁内药物浓度可达血药浓度的2-4倍，t1/2为0.5-1.0h，青霉素G大部分以原型经肾小管分泌排泄，丙磺舒与青霉素可竞争抑制肾小管分泌排泄系统，提高青霉素的血药浓度，延迟作用时间
抗菌作用
青霉素为繁殖期杀菌药，抗菌活性强，抗菌谱窄，主要用于大多数革兰阳性菌，如溶血性链球菌性、肺炎链球菌、草绿色链球菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽胞杆菌、及不产酶的金黄色葡萄球菌和表面葡萄球菌、厌氧菌中的产气荚膜梭菌、破伤风杆菌；也可作用于革兰阴性菌，主要是革兰阴性球菌，如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌。另外，对螺旋体包括梅毒螺旋体、钩端螺旋体病和放线菌有较强作用。但对多数的革兰阴性菌、原虫、立克次体、真菌、病毒无效
青霉素的抗菌特点是：对革兰阴性菌作用强、对革兰阴性菌作用弱；对繁殖期细菌有作用，对静止期细菌作用弱或无作用，属繁殖期杀菌药；哺乳类动物和真菌细胞无细胞壁，故青霉素对人体毒性小，对真菌无效
耐药性
随着青霉素在临床应用时间延长，对青霉素有耐药性的细菌也越来越多。如大多数金黄色葡萄球菌对青霉素产生耐药。细菌耐药是因为产生了水解青霉素的β-内酰胺酶，也可通过药物靶位结构的变化产生耐药。耐药性也可由于药物不能穿透到细菌的作用部位而引起。另外，细菌的主动外排系统、自溶酶的减少也是细菌产生耐药性的原因
临床应用
1.革兰阳性球菌感染
（1）溶血性链球菌感染：如蜂窝组织炎、咽炎、中耳炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、心内膜炎等。对草绿色链球菌引起的亚急性感染性心内膜炎，应与链霉素合用
（2）肺炎链球菌感染：如大叶性肺炎、急性支气管炎、支气管肺炎、脑膜炎等
（3）敏感葡萄球菌感染：如疖、痈、骨髓炎、脓毒血症。对耐药菌株感染科选用耐酶青霉素
2.革兰阳性杆菌感染 如气性坏疽、破伤风、白喉等。治疗时应配合相应的抗毒素
3.革兰阳性球菌感染 治疗脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎。对淋病奈瑟菌感染、近年来耐药菌株增多，虚根据药物敏感性实验确定是否可用
4.螺旋体感染 大剂量应用可作为治疗梅毒的首选药；治疗钩端螺旋体病应尽早使用
5.放线菌感染 宜大剂量、长疗程使用，必要时需做外科引流或切开感染灶
不良反应及用药护理
1.变态反应 为青霉素最常见的不良反应，是所有抗生素中较为常见且居首位的不良反应。可发生药疹、药热、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作、还可可发生嗜酸粒细胞增多症以及过敏性脉管炎。严重者可出现过敏性克,患者表现为呼吸困难、胸闷、面色苍白、发绀、出冷汗
血压下降、脉搏细弱、昏迷、惊厥等,如不及时抢救可出现呼吸和循环衰竭而危及生命主要是
由青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等青霉素降解产物,青霉素G或6-APA高分子聚合物这些具有致敏
性的反应产物(半抗原)与体内蛋白质结合形成抗原引起变态反应。为防止过敏性休克的发生,
使用青霉素时应采取如下措施:
(1)详细询问过敏史,对青霉素过敏者禁用,对其他药物有过敏史者,应慎用。
(2)应用前做皮试,皮试阳性者禁用青霉素,应特别注意皮试过程中可能发生青霉素过敏反应。 (3)避免在没有急救药品(如肾上腺素)和抢救设施的情况下使用。避免滥用和局部用药避免在饥饿时注射青霉素。
(4)初次注射或3d以上未使用青霉素者、用药过程中更换不同批号或不同厂家青霉素者均需做皮肤过敏试验。皮肤过敏试验阳性者应禁用。
(5)注射液须现用现配,配置青霉素注射液时最好用0.9%氯化钠注射液,患者每次用药后需观察30min,无反应方可离去。
(6)一旦发生过敏性休克,必须及时抢救:立即给子0.1%肾上腺素0.5-1ml皮下或肌内注射,必要时重复次,严重者可稀释后缓慢静脉注射或滴注,需要时可加用糖皮质激素、H1受体阻断剂,以增强疗效和防止复发;呼吸困难者给予吸氧或人工呼吸,必要时做气管切开。
2.赫氏反应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体病、鼠咬热或炭等疾病时出现症状加剧的现象,表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛心跳加快等症状,称为赫氏反应,此反应可能是由大量病原体被杀死释放的毒素致热原所致。
3青霉素脑病静脉滴注大剂量青霉素,可引起肌肉挛、抽搐、昏迷等反应,偶尔可引起精神失常,称青霉素脑病,应予以注意。出现症状应及时对症处理,可同时给予糖皮质激素和高渗葡萄糖防治脑水肿。
4.其他肌内注射可产生局部疼痛,红肿、硬结等反应。大量青霉素钾盐或钠盐静脉滴注可引起明显的水、电解质紊乱,特别是在肾功能低下的患者可引起高钾、高钠血症,甚至引起心功能抑制。多见于老年人、婴幼儿及肾功能不全者。大剂量注射还可导致凝血功能障碍
药物相互作用
(1)青霉素性质不稳定,遇酸、碱、重金属离子易被破坏,应避免联合应用。
(2)青霉素与氨基糖苷类抗生素有协同作用,但不宜混合使用。
(3)丙磺舒、阿司匹林、保泰松等可竞争抑制青霉素从肾小管分泌,使之排泄减慢,血药浓度增高,增强作用,延长作用时间。
(4)青霉素与间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、去肾上腺素、维生素B族、维生素C等在体外混合时,易发生浑浊,故不可混合后静脉给药。
(5)氨基酸营养液可增强青霉素的抗原性,故禁止配伍。
二、半合成青霉素
青霉素虽然具有对敏感菌作用强、价格低廉、不良反应少等优点,但其抗菌谱窄、不耐酸、不耐酶、易发生过敏性休克等缺点限制了它的应用。用化学合成法在青霉素母核6氨基青霉烷酸侧链引入不同的基团,可形成半合成青霉素类。半合成青霉素具有耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌、抗革兰阴性杆菌等特点。其抗菌机制、不良反应与青霉素相同,并与青霉素具有交叉过
敏反应。
1.耐酸青霉素类为苯氧甲基青霉素类,包括青霉素V(苯甲氧青霉素)、非奈西林(苯乙氧青霉素)。本类药物的抗菌谱与青霉G相似,抗菌活性较青霉素弱,耐酸,可口服给药,与青霉素有交叉过敏反应,耐药性缓慢,用于革兰阳性菌轻度感染或预防,不能用于严重感染的治疗。
2.耐酶青霉素类又称异恶唑青素类,包括苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林、双氯西林、氟氯西林等。本类药通过对青霉素化学侧链的改造使其空间结构发生变化,其β-内酰胺环不被金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶所破坏,对耐青霉素酶金黄色葡萄球菌革兰阳性菌、奈瑟球菌抗菌作用强;对不产酶菌株的抗菌作用不及青霉素。临床主要用于耐药金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌所致的多种感染,如皮肤软组织感染、败血症、心内膜炎、肺炎、肝脓肿等。
3.广谱青霉素类本类药物包括氨苄西林( ampicillin)阿莫西林(amoxycillin)巴氨西林等;抗菌谱广,对革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有杀菌作用,对革兰阴性菌的作用优于青霉素G,且耐酸,可口服给药;不耐酶,易被B-内酰胺酶所破坏,对耐药金黄色葡萄球菌引起的感染无效。
氨苄西林
口服吸收不完全,严重感染需注射给药。脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、
变形杆菌、沙门菌等革兰阴性菌对本药敏感,对军团菌亦有一定作用。临床常用于敏感菌所致的
胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道、伤寒、副伤寒、软组织感染,及脑膜炎、心内膜炎、败血症等感
染的治疗。对严重感染常与氨基糖苷类抗菌药物合用。
阿莫西林
又名羟氨苄青霉素,酸性环境中稳定,耐酸,可口服,较氨苄青霉素吸收迅速且完全。抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林相似,且与氨苄西林有完全交叉耐药性。临床上主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、生殖系统感染,伤寒杆菌和其他沙门菌属感染,链球菌、流感杆菌等引起的耳鼻喉科感染、皮肤软组织感染等。可联合其他药物用于慢性活动性胃炎、十二指肠溃疡幽门螺旋杆菌根除治疗。
4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类本类药物均为广谱抗菌药,包括羧苄西林( carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、布西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林等,对单兰阳性菌和革兰阴性菌均有效,不耐酸,不能口服给药。对铜绿假单胞菌、变形杆菌有强大的抗菌作用,临床常用于烧伤继发铜绿假单胞菌感染、大肠杆菌感染的治疗羧苄西林为第一个抗铜绿假单胞菌药物,单用易产生耐药,常与庆大霉素合用,产生协同作用,现临床少用。
哌拉西林的抗铜绿假单胞菌活性强,对革兰阴性菌的作用较氨苄西林和羧苄西林强,对革兰
阳性菌作用与氨苄西林相似,脆弱杆菌的和多种厌氧菌对本药也敏感。不耐酶,对产青霉素酶的
金黄色葡萄球菌无效。不良反应少见,可出现皮疹、皮肤瘙痒及胃肠道反应等,少数患者可出现
药热和乳酸脱氢酶、血清氨基转移酶、血清胆红素增高。
5.抗革兰阴性杆菌的青霉素本类药物主要包括美西林、替莫西林、匹美西林等。匹美西林
供口服用药,美西林、替莫西林供注射用药。本类药物为抑菌药,其中匹美西林主要对部分肠道
革兰阴性菌有效,对大肠杆菌的作用是氨苄西林的数十倍,肠杆菌、肺炎杆菌、沙门菌属以及志
贺菌属对本药亦敏感,对部分肠杆菌科的细菌也有较强的抗菌作用。替莫西林对耐-内酰胺酶
类抗生素的多种肠杆菌科细菌仍有作用。本类药物对革兰阳性菌作用弱,对铜绿假单胞菌无效。
与其他抗菌药物合用可提高疗效。临床上常用于敏感菌引起的皮肤软组织、泌尿生殖系统感染的治疗。不良反应发生率低,以变态反应为主,个别患者可出现嗜酸粒细胞增多、皮疹等。
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