原发性骨或骨髓弥漫性大B细胞淋巴瘤

原发性骨非霍奇金淋巴瘤是一组少见的淋巴瘤（约占结外淋巴瘤的4～5%），局限于骨内并形成肿块（原发性骨DLBCL）或骨髓（骨内无肿瘤，原发性骨髓DLBCL），并且在诊断和初始分期时没有系统性疾病的证据，也没有影响淋巴结或其他软组织。大多数原发性骨淋巴瘤为DLBCL（图1），其次是间变性大细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。此外，最常见的原发性骨髓淋巴瘤也是DLBCL，偶尔有滤泡性淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤病例。骨或骨髓DLBCL可发生于儿童和成人。

根据免疫表型，约57%的原发性骨DLBCL为非生发中心型，约43%的病例为生发中心B细胞样表型，其中大部分病例（81%）BCL2阳性。Huebner-Chan等报道的所有病例IGH-BCL2重排均为阴性。Bhagavathi等人报道了19%的患者存在IGH-BCL2易位, 9%的患者存在MYC基因重排。大多数骨DLBCL表达p53。与晚期DLBCL患者相比，骨多灶性原发性DLBCL的预后明显更好（5年无进展生存期56% vs. 34%， 5年总生存期83% vs. 55%）。

图1 肱骨DLBCL组织学显示大淋巴样细胞浸润（a）。瘤细胞表达CD20（b）和BCL6（c）。

【原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤】

原发性中枢神经系统淋巴瘤占原发性脑肿瘤的5～7%。好发于免疫抑制的患者，特别是艾滋病患者或接受实体器官移植的患者，在免疫功能正常的患者中并不常见。大多数免疫功能正常患者的原发性中枢神经淋巴瘤为DLBCL（图2）。与HIV相关的原发性中枢神经系统淋巴瘤不同，免疫正常患者发生的DLBCL与EBV无关，通常发生在50岁以上患者。根据BCL6的表达和持续的突变活性，原发性中枢神经系统DLBCL是生发中心细胞起源。原发性中枢神经系统DLBCL预后较差，5年总生存率约为30%。然而，新的治疗模式，包括R-MVP（利妥昔单抗、甲氨蝶呤、长春新碱和丙卡巴嗪），其次是低剂量全脑放疗和两个周期的Ara-C，疾病可得到良好控制。在原发性中枢神经系统DLBCL患者中，p53或MYC表达与较差的总生存率相关。BCL6表达与较长的总生存期显著相关（中位生存期为101个月，而BCL6阴性肿瘤的中位生存期为14.7个月），尽管Camilleri-Broet等人并未证实BCL6表达的预后意义。传统的非中枢神经系统DLBCL预后标记物，如分期和IPI评分，不适用于原发性中枢神经系统DLBCL，免疫组化评估p53、MYC和BCL6可能被认为是免疫正常患者预后评估的一部分。罕见的原发性中枢神经系统霍奇金淋巴瘤，ALK+DLBCL和EBV相关的T细胞淋巴瘤也有报道。鉴别诊断包括累及大脑的系统性淋巴瘤或低级别淋巴瘤的转化（如累及大脑、脊髓或边缘区淋巴瘤）。

组织学切片显示大细胞致密、弥漫性浸润并明显坏死。保存较好的细胞通常出现在血管周围区域和脑实质内呈小簇，远离主要肿瘤区域。在大多数病例中，肿瘤细胞表现为中心母细胞形态，但也可见免疫母细胞特征和混合（中心母细胞-免疫母细胞）形态。免疫缺陷患者中以免疫母细胞形态为主的DLBCL需要与浆母细胞性淋巴瘤进行鉴别。

肿瘤细胞的B细胞标志物CD45、MUM1和BCL6呈阳性。具有GCB样表型的DLBCL（CD10+或CD10-/MUM1-/BCL6+）不太常见。少数肿瘤可共表达CD56。

图2 中枢神经系统原发性DLBCL。组织学显示脑组织内有大量淋巴样细胞浸润（a）。肿瘤细胞表达CD20（b）和BCL6（c），GFAP阴性（d）。

【伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤】

伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤是一种以MUM1/IRF4强表达为特征并伴有IRF4基因重排的大B细胞淋巴瘤。组织学类型可为滤泡型、滤泡型+弥漫性，或完全弥漫性。患者通常是儿童和年轻人，中位年龄为12岁（范围4～79岁）。大约1/3的病例发生于老年人。无性别差异。患者通常表现为涉及头颈部淋巴结或Waldeyer环的局限性疾病。滤泡性肿瘤患者通常病情不明显，切除后预后良好，可能不需要化疗。单纯弥漫性肿瘤的患者通常需要化疗。肿瘤细胞中等或偏大，染色质分散，可见嗜碱性小核仁；核分裂象较少，无明显星空现象；许多病例具有完全弥漫的生长模式，当呈滤泡性生长模式时，滤泡较大，呈背靠背现象，套区变小或缺失，与儿童型滤泡性淋巴瘤不同，滤泡通常缺乏匍匐状生长模式和星空现象。淋巴瘤细胞全B细胞标记阳性。BCL-6和CD10通常呈阳性，支持生发中心B细胞免疫表型。BCL-2在大约2/3的病例中呈阳性。MUM-1/IRF-4强阳性。其特征是存在染色体6p25/IRF4基因重排。使用常规核型分析，通常很难识别涉及IRF4的易位，因为该基因位于端粒附近。没有证据表明存在MYC或BCL2基因易位。一项利用比较基因组杂交的研究显示了复杂的变化，7q32.1-qter、11q22.3-qter和Xq28获得，6q13-16.1、15q14-22.3和17p4缺失。