乳腺病理诊断过程中的难点与陷阱之二——乳腺小叶肿瘤及乳头状病变
乳腺小叶肿瘤（Lobular neoplasia， LN，包括不典型小叶增生（ALH）和小叶原位癌（LCIS））目前被认为是一类良性疾病，但实际上它们对应着不同程度增加的乳腺癌风险，而小叶原位癌的某些亚型（多形性、和旺炽型）却又被视为癌前病变建议进行手术处理。乳腺乳头状肿瘤的类型较多，是否保留肌上皮不再被视为肿瘤浸润与否的参考指标。这些与常规认识相悖的观点不可避免对日常诊断带来很多的挑战与困惑。本期由首都医科大学附属北京中医医院病理科张红凯主任医师为我们分享了观点。
乳腺小叶肿瘤：是指累及乳腺终末导管小叶单位的肿瘤细胞形态单一、细胞间粘附性较差、细胞核圆形、核仁不明显、染色质均匀、细胞质较少。根据累计范围的大小不同，将其诊断为ALH与LCIS，二者之间唯一的差别累及的范围不同：LCIS是指肿瘤细胞累及一个TDLU单位中50%以上的腺泡；而ALH则小于一半的小叶腺泡受累。肿瘤细胞形态较一致（细胞胞浆较少、核仁不明显，大小为1-1.5倍淋巴细胞者称为A型细胞；胞浆较多、核仁较为明显、大小为淋巴细胞大小的2倍者称为B型细胞）称为“经典型小叶原位癌”、肿瘤细胞大小不一者称为“多形性小叶原位癌”（肿瘤细胞常常有4倍及以上的淋巴细胞大小或与高级别导管内癌细胞大小类似，伴或不伴有大汗腺分化）；伴有显著腺泡扩大者（腺泡内细胞有40-50个或增生扩大的腺泡之间间质极少）称为“旺炽型小叶原位癌”。免疫组化E-钙粘蛋白（CDH1）完全缺失是乳腺小叶肿瘤的标志（图1）。
图1：A：经典型小叶原位癌，腺泡受累扩大（与周围正常小叶相比扩大或腺泡内增生的细胞>=8个肿瘤细胞），并伴有导管的派杰样累及，B：显示E-cadherin染色缺失；C：多形性LCIS,表现为细胞增大突出，D：显示E-钙粘蛋白丢失；E：中级别DCIS，F：显示E-钙粘蛋白包膜阳性染色;G：旺炽型小叶原位癌,扩张腺泡间间质消失/极少；H：旺炽型小叶原位癌,伴有粉刺针坏死
图片来源：Expert Rev Anticancer Ther.2020;20(3):205-219
乳头状肿瘤：是指一类表面被覆不同性质上皮（良性、不典型、恶性，伴或不伴有肌上皮细胞）与其下纤维血管轴心的间质组织一起呈指状，即乳头状突起的一类肿瘤。通常包括导管内乳头状瘤、导管内乳头状瘤伴DCIS、乳头状DCIS、包裹性乳头状癌、实性乳头状癌、浸润性乳头状癌；除乳头状瘤及浸润性乳头状癌外，其余乳头状肿瘤如果不伴有浸润灶，均为原位癌，尽管包裹性乳头状癌及实性乳腺癌巢周围常常缺乏肌上皮细胞的表达。极性翻转的高细胞癌虽有乳头状结构，却在2019版WHO分类放在少见“涎腺来源肿瘤”中叙述。
①导管内乳头状瘤：可发生于中央导管内或外周导管内，可单发也可多发；乳头被覆双层上皮，常伴有导管上皮增生，也可见大汗腺化生或鳞状上皮化生；穿刺后可发生出血或梗死；显著的硬化或纤维化甚至可掩盖乳头状结构。②导管内乳头状瘤伴DCIS：当单形性导管上皮增生范围大于3 mm或超过乳头状瘤面积的30%时建议将其诊断为乳头状瘤伴有DCIS，小于3mm时称为乳头状瘤伴ADH。高分子量角蛋白（CK14或CK5/6）的缺失有助于不典型增生/原位癌的诊断。增生细胞为高级别时，直接称之为原位癌；增生的细胞也可以是小叶性肿瘤细胞。③乳头状DCIS表现为扩张膨胀的导管内充满乳头状的原位癌细胞，局部可呈实性或筛状，导管周围有肌上皮细胞被覆；与乳头状瘤伴DCIS的鉴别在于后者至少有部分区域存在可识别的良性乳头状瘤结构。④包裹性乳头状癌具有厚的纤维包膜（即扩张的导管壁），可呈结节状肿块样生长，增生的肿瘤细胞核常为中低核级，其导管周围及乳头内常缺乏肌上皮；ICD-O编码为8504/2；但对于有高级别肿瘤细胞核或具有高增殖指数或ER/PR/HER2三阴性表达或HER2高表达的包裹性乳头状癌，应视为浸润癌进行处理。⑤ 实性乳头状癌内的癌细胞常呈实性增生，肿瘤细胞呈结节状生长，边缘较规则，乳头纤细不易辨认，导管周围及乳头内常无肌上皮被覆(图2-3)，肿瘤细胞常伴有神经内分泌分化，因此也常被称为神经内分泌或内分泌型导管原位癌。⑥ 浸润性乳头状癌：是具有乳头状结构的浸润癌。这种肿瘤极为罕见。文献中报告的浸润性乳头状癌实际上多为包裹性或实性乳头状癌或卵巢或其他部位转移至乳腺的乳头状癌。
图2：不同类型的乳头状病变：A：导管内乳头状瘤，B：CK14显示正常双层细胞；C：乳头状瘤伴DCIS, D：CK14显示DCIS中一致性缺失；E：包裹性乳头状癌，显示周围厚的纤维包膜，F：CK14显示肌上皮缺失，周围正常导管对照阳性。
图片来源：Expert Rev Anticancer Ther. 2020;20(3):205-219
图3：实性乳头状癌：A:肿瘤呈多结节状，有纤细纤维血管轴心，伴有粘液变性，边缘光滑；B:CgA染色阳性。
图片来源：https://www.pathologyoutlines.com/topic/breastmalignantsolidpapillarycarcinoma.html
争议与陷阱：
免疫组化E-钙粘蛋白（CDH1）完全缺失是乳腺小叶肿瘤的标志，但需谨记的是：CDH1虽然可以将大部分（80%），但并非全部乳腺小叶肿瘤与DCIS区分开来。至少有约10-20%的乳腺小叶肿瘤可表现为异常的、颗粒状胞膜或细胞质阳性（图4）。
美国AJCC肿瘤分期手册第8版已将LCIS从原pTis改称为良性病变；但ICD-O的编码仍为8520/2。WHO肿瘤分类中也不再建议对LCIS的大小及切缘状态进行报告（因为LCIS常常表现为多灶、双侧乳腺生长特征），但目前普遍认为伴有或不伴有粉刺状坏死的多形性以及旺炽型LCIS的的处理方式应该等同于DCIS中，也就是LCIS不能通通被视为“良性”。经典型小叶原位癌发生浸润性乳腺癌的风险较普通人群高8-11倍，非典型小叶增生高4-5倍；进展为乳腺癌的年度风险约2%，因此诊断为LCIS 15年后发生浸润癌的风险可达26%；使用内分泌治疗被认为是降低小叶肿瘤相关癌症发病率的唯一有效有段。
粗针穿刺检出的乳头状病变的诊断及后续处理较为困难，原因：①仅能代表整个病变的一部分，如穿刺诊断为良性导管内乳头状瘤，但在切除标本中出现不典型增生或原位癌/浸润癌；②乳头状肿瘤质脆，容易脱落，在穿刺过程中可能带来肿瘤细胞移位甚至把它们拉进淋巴管内，造成浸润或瘤栓假象（图5）。
乳头状瘤内有3mm的单一形态增生的细胞则诊断为原位癌这一标准并无高级别的循证学证据，且这个范围仅低级别肿瘤有效，对于具有中-高级别核的肿瘤细胞，无论大小，一律诊断为DCIS。
通常在乳腺肿瘤的诊断中，肌上皮的有无常作为原位与浸润的代表；但在实性乳头状癌以及包裹性乳头状癌中这一规则被打破。包裹性乳头状癌和实性乳头状癌虽然缺乏周围的肌上皮细胞，但由于观察到它们的生物学行为较为惰性，因此仍被WHO建议分类为原位癌范畴。此外，由于肌上皮染色对判断浸润与否失去价值，因此在判断它们是否伴有浸润灶时不可避免会存在诊断不一致的情形。
图4：乳腺小叶原位癌A、C、E（HE）；BE-cadherin 弱、不完整胞膜阳性，放大图为正常导管对照；D：E-cadherin 异常、完整胞膜阳性；F：E-cadherin 异常、胞浆阳性
图片来源：Arch Pathol Lab Med. doi: 10.5858/arpa.2016-0421-RA
图5：粗针穿刺针道部位反应性增生的纤维结缔组织中可见移位的上皮细胞：A：移位的肿瘤细胞；B：移位的上皮细胞，针道边缘有较多中性粒细胞；C：导管内乳头状瘤移位于淋巴管，针道内见显著出血；D：导管内原位癌细胞移位，针道内见纤维母细胞增生。
图片来源：Arch Pathol Lab Med (2005) 129 (11): 1465–1469
建议：
至少有约10-20%的乳腺小叶肿瘤中CDH1表现为异常的、颗粒状胞膜或细胞质阳性；因此诊断时需形态优先，考虑多形性小叶癌时不建议进行CDH1的染色。
多形性及旺炽型小叶原位癌的处理等同于DCIS。
在实性乳头状癌及包裹性乳头状癌中虽然肌上皮染色阴性，它们仍为原位癌范畴。但存在浸润癌灶时，报告ER/PR/HER2的阳性程度应仅代表明确的浸润癌区域；肿瘤的分期也仅应根据具有明确浸润形态的癌的大小进行。
乳腺原发浸润性乳头状癌极为少见，应首先除外卵巢、肺、甲状腺等部位来源的转移癌。
穿刺后的标本在针道位置可能会出现细胞移位现象，应注意结合切除标本中肿瘤分布情况综合判断，避免误诊。
参考文献：
1.Kim WG, Cummings MC, Lakhani SR.Pitfalls and controversies in pathology impacting breast cancer management.Expert Rev Anticancer Ther. 2020;20(3):205-219.
2.Ginter PS, D'Alfonso TM. Current Concepts in Diagnosis, Molecular Features, and Management of Lobular Carcinoma In Situ of the Breast With a Discussion of Morphologic Variants. Arch Pathol Lab Med. 2017;141(12):1668-1678.
3. Nagi C, Bleiweiss I, Jaffer S.Epithelial displacement in breast lesions: a papillary phenomenon.Arch Pathol Lab Med. 2005;129(11):1465-1469.
4. WHO Classification of Tumours Editorial Board: Breast Tumours, 5th Edition, 2019.
作者简介
张红凯
医学博士，主任医师，首都医科大学附属北京中医医院病理科主任
中国超微分子病理学会委员
北京市中医药学会病理分会副主任委员
北京市病理学会消化学组委员
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