肺癌病理诊断

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IHC在手术切除标本类型肺癌及肺外转移癌病理诊断实践中的应用

接《IHC在小活检标本类型肺癌病理诊断实践中的应用》（◀点击传送），免疫组织化学 (IHC)是肿瘤病理诊断中常用诊断技术，是在疾病鉴别和分类中临床实践应用最广泛的技术。

IHC在肺癌病理诊断实践中功能强大

随着肺癌个体化医疗发展和一些基于特定病理特征的新兴治疗方案的出现，IHC在临床诊疗实践中的作用已远超以往将IHC作为辅助诊断工具的传统观点。自铂/培美曲塞联合疗法被批准用于晚期非鳞状细胞肺癌，当治疗方案选择建立在特定诊断的基础上时，IHC 成为完善 NSCLC-“非特指型” (NOS)诊断的关键工具。除此，IHC在疗效预测标志物临床诊疗实践也能发挥强大功能，例如ALK IHC伴随诊断在肺癌靶向诊疗中的应用、PD-L1 IHC伴随诊断在免疫治疗方案决策中的应用^[1][4][5]。

根据国际肺癌研究协会（IASLC）最新版《免疫组织化学图谱》，如何使用、何时使用以及如何恰当地解释结果对于更好发挥IHC在肺癌病理诊断中的强大功能至关重要^[3]。

IHC检测在肺癌手术切除标本病理诊断实践中可发挥充分应用价值

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相比小标本和细胞学标本受标本量局限，手术切除标本对可检测标志物数量的最少限制相对弱化。因此,手术切除标本中IHC检测应优先确保准确分类。

对于无神经内分泌分化形态特征的未分化非小细胞癌，TTF1(克隆号：8G7G3/1) 和p40 IHC的组合大多数情况下足以区分腺癌和鳞癌^[2]。一般而言，排除转移性疾病，原发性肺癌中TTF1肿瘤细胞核表达提示腺癌诊断，TTF1(克隆号：8G7G3/1)局灶阳或弱着色可判定为肿瘤TTF1阳性^[2][3]。肿瘤细胞TTF1阳性，或可见p40局灶、弱阳表达，判为腺癌。即在TTF1和p40共表达时，TTF1弱阳表达仍支持腺癌分类^[2][3]。和TTF1表达支持腺癌分类不同，p40表达支持鳞癌分类应满足超过50%肿瘤细胞核强阳且TTF1阴性，p40局灶或弱阳不能作为鳞癌诊断的依据^[2][3]。另需注意的是，角化成分一般p40阴性，而角化本身是鳞癌诊断标准之一，此时p40阴性不能作为鳞癌诊断排除标准^[2][3]。

对于腺鳞癌的鉴别，Napsin A是TTF1鉴别腺癌很好的补充，在考虑鳞癌诊断时p63、CK5/6和p40联用则能提供更充足的证据^[6][7]。日常实践中，即便无明确形态学特征或神经内分泌分化形态特征支持，TTF1 IHC和p40 IHC足以对大多数NSCLC进行分类。当怀疑转移或罕见突变时，应拓展IHC检测组合。

对于TTF1、p40、Napsin A全阴，粘蛋白胭脂红染色阴性的未分化癌，可考虑大细胞癌诊断。大细胞癌是一类没有明确形态学或IHC标记特征，无法进一步分类的未分化非小细胞癌。除IHC染色阴性外，粘蛋白胭脂红染色阴性可进一步排除实性腺癌。因此大细胞癌的诊断是排除性诊断，日常实践或多限于手术切除标本。

对于神经内分泌肿瘤，常用IHC检测组合包括Chromogranin A（CgA）、Synaptophysin（Syn）、CD56 和 INSM1^[2][3][6]。对于高级别肿瘤，标志物染色可能更加集中或缺失，多个标志物IHC检测联合使用有助于确认诊断。对于NE形态难以确认的小标本类型，多个标志物阳性相比单个标志物IHC检测阳性特异性更高。对于疑难病例，高分子量细胞角蛋白、低分子量角蛋白和 p63/p40 的组合有助于非NE形态学的鉴别诊断。神经内分泌IHC检测结果应结合形态学特点、标本类型、指标阳性范围来解读，一般情况下符合神经内分泌形态学特征且标志物IHC检测结果阳性时则提示神经内分泌肿瘤的诊断。

其中CgA、Syn抗原表位定位于神经分泌颗粒、突触小泡，IHC检测胞浆着色^[2][3][6][8]。相比大细胞神经内分泌癌或小细胞癌，类癌CgA、Syn常见胞浆弥漫、强阳着色，当然大细胞神经内分泌癌和小细胞癌也可见弥漫、强阳染色^[2][3][6][8]。对小细胞癌诊断，CD56标记敏感性很高，大部分小细胞癌CD56呈胞膜强着色^[2][3][6][8]。另对于TTF-1阴性怀疑大细胞神经内分泌癌或小细胞癌，p40联合检测有助于排除基底型鳞状细胞癌^[2][3][6][8]。

肺癌中增殖标志物Ki-67的应用主要用于辅助鉴别类癌和高级别神经内分泌癌（大细胞神经内分泌癌、小细胞癌）^[2][3][6]。通常非典型类癌Ki-67表达阈值上限在20%，而高级别神经内分泌癌Ki-67增殖指数阈值下限在40%-50%，小细胞癌Ki-67增殖指数常表现出50%-100%^[5]。因此特别对于受挤压、保存不良等影响形态学特征而干扰诊断的标本类型，Ki-67增殖指数有助于辅助鉴别类癌和高级别神经内分泌癌。

IHC检测为原发性肺癌和肺外转移癌鉴别诊断提供强有力支持

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对于原发性肺癌和转移性肺癌的鉴别诊断，当存档资料缺失无法支持复阅或形态学特征评估不明确时，IHC检测组合能发挥强有力作用以支持相关诊断。

胃肠道是肺外转移常见来源，占肺外来源病变35%以上。细胞角蛋白CK7/CK20、胃肠道标志物CDX2、肺部标志物TTF1和NapsinA的IHC组合可用于鉴别胃肠道来源^[3][9][10]。一般TTF1和NapsinA阴性时，CDX2阳性提示胃肠道来源的转移。CDX2、TTF1和Napsin A均阴性时，CK7/CK20表型结合相关临床、影像学信息可鉴别确认转移来源。

多数情况下，包括TTF1 和/或Napsin A和ER/PR或GATA3的肺和乳腺标志物组合可以提供明确的证据鉴别乳腺来源转移癌^[2][11]。GATA3和Mammaglobin联合可用于排除乳腺外恶性肿瘤，如膀胱癌。涉及三阴性乳腺癌（TNBC）时，可联合GATA3 和 SOX10及肺标志物IHC组合区分转移性乳腺癌和原发性肺癌^[12][13]。

转移性尿路上皮癌与肺低分化鳞癌从组织学上或无法鉴别，CK7、CK20 和 GATA3 的IHC组合在区分转移性尿路上皮癌和肺鳞癌时很有用^[14]。

PAX8 和 TTF1 的IHC组合可用于区分转移性肾细胞癌 (PAX8+/TTF1-) 和原发性肺腺癌 (PAX8-/ TTF1±)。Napsin A在鉴别转移性肾细胞癌和原发性肺癌时作用有限^[2][3]。

前列腺癌转移至肺时，可能误判为肺腺癌或大细胞神经内分泌癌。CK7、CK20 和 TTF1 与前列腺标志物（如 NKX3.1）的IHC组合可用于识别转移性前列腺癌^[2][3]。

伴肝样形态的肺腺癌应与转移性肝癌鉴别。肝细胞标志物，如Arginase-1、AFP、HepPar1与CK7 和肺标志物的IHC组合可用于鉴别转移性肝细胞癌^[2][3][15]。

原发性肺癌与转移性肺癌 鉴别诊断IHC检测组合
胃肠道来源	CK7/CK20、CDX2、 TTF1和Napsin A IHC组合
乳腺来源	TTF1 和/或Napsin A和ER/PR或GATA3 IHC组合，涉及乳腺外恶性肿瘤可联合GATA3和Mammaglobin排除，涉及TNBC鉴别，可联合GATA3 和 SOX10及肺标志物IHC组合鉴别
尿路上皮来源	CK7、CK20 和 GATA3 的IHC组合区分转移性尿路上皮癌和肺鳞癌
肾源性肺转移	PAX8 和 TTF1 的IHC组合可用于区分转移性肾细胞癌和原发性肺腺癌
前列腺来源	CK7、CK20 和 TTF1 与前列腺标志物（如 NKX3.1）的IHC组合可用于识别转移性前列腺癌
肝源性肺转移	Arginase-1、AFP、HepPar1与CK7 和肺标志物的IHC组合可用于鉴别转移性肝细胞癌

表1. 原发性肺癌与转移性肺癌鉴别诊断IHC检测组合

参考文献

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[1] 原发性肺癌诊疗指南（2022年版）http://www.nhc.gov.cn/cms-search/xxgk/getManuscriptXxgk.htm?id=a0e67177df1f439898683e1333957c74

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Acadia编号：TE-CN-00611

有效期至 2025年09月01日

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