如何识别撞击性创伤性脑损伤患者-神经外科医生的观点

苏州工业园区星海医院 刘岗译

重症行者翻译组

综述目的

从神经外科角度对神经重症监护中严重创伤性脑损伤（sTBI）患者评估和监测领域的最新进展进行综述。

最近的发现

在富裕国家，sTBI患者的监测在很大程度上依赖于多模式神经重症参数，然而临床评估在决策中仍起着基础作用。在sTBI患者的管理中，无论有无多模式监测，均可采用基于指南和共识的治疗流程。此外，还引入了新的动态监测选项和基于机器学习的预后模型。目前，sTBI的继发性损伤/损害的急性管理和治疗重点是处理客观、明显的病变。目前sTBI的治疗模式正在进行一种转变，即一旦检测到恶化的先兆迹象，就会朝着更积极主动地治疗神经恶化的方向发展。

总结

基于目前的证据，连续的临床评估、神经影像学、颅内压和脑灌注压以及脑组织氧分压监测是sTBI治疗的关键组成部分。临床评估（尤其是从神经外科的角度进行评估）在识别撞击性sTBI患者中具有至关重要的作用。多模式监测和临床评估应被视为相互支持的互补评价方法。

要点

@在神经重症监护的最初两天，高达40%的严重创伤性脑损伤患者发生神经功能恶化，早期识别这些患者仍然是困难的。

@无论有无多模式监测，基于共识和指南的治疗方案，均可用于重度创伤性脑损伤患者的治疗。

@从神经外科观点出发，连续的临床评估、颅内压、脑灌注压及脑组织氧分压监测形成了现代重型颅脑外伤治疗的基础。

@当发现神经恶化时，应考虑紧急复查头部CT。

@压力反应性指数是一种有前景的、与临床预后显著相关监测工具，但似乎与颅内压和脑组织靶向氧治疗无关。

@在最大程度内科治疗失败后的难治性ICP病例中（主要是那些现实中有可能恢复到可接受的功能和生活质量水平的年轻患者），去骨瓣减压术是一种可考虑的选择，

@预后和动态模型将有利于严重脑外伤的治疗从反应性（即被动的）转变为主动性。

引言

重型颅脑损伤（sTBI）往往具有复杂、动态和不可预测的急性临床病程。最初，sTBI患者需要在神经重症监护室（NICU）继续监测和治疗。NICU治疗的目标是维持全身的内环境稳定。因此，可通过控制颅内压（ICP）、脑灌注压（CPP）和脑组织氧分压（PbtO2），为限制继发性脑损伤提供可能的最佳生理框架。神经重症监护医师和神经外科医师每天都在努力实现这些理论上简单但实际上艰难的目标。

尽管NICU的治疗已建立起一套成熟的方法，也是活跃的研究领域，但TBI相关死亡率仍然很高（20-30%）[1,2]。TBI相关死亡率未改善至少部分原因是流行病学的变化，即sTBI患者的年龄不断增长[1]。然而，据推测，在当前的实践中，导致结果恶化的继发性损伤不能及时和充分地发现也是一大原因。此外，尽管已经有研究试图阻止继发性脑损伤的进展[3]，但目前，sTBI的治疗本质上仍是处理一旦进展的病变后果。

开发可用于TBI继发性损伤的诊断和治疗工具的一个主要困难在于疾病的异质性和不可预测性。该领域的积极研究包括建立高质量的前瞻性数据库（如CENTER-TBI[4]和指南[如脑外伤基金会指南（BTF）[5]），以便为神经外科医师提供参考框架，但许多急性问题仍有待根据每位医生的知识去解决（无论是单独诊疗还是与神经重症监护医师联合诊疗）。本综述的目的是从神经外科的角度提供如何识别撞击性的成人sTBI患者的专家观点。

临床评估

NICU中，特别是在富裕国家的NICU，患者监测很大程度上依赖于多模式监测的客观数据。但尽管如此，连续的临床评估在sTBI患者的治疗中发挥重要作用[6]。

虽然部分格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分在8分以上、无疼痛性TBI患者可观察到清醒状态，但大部分TBI患者镇静、气管插管和机械通气。在NICU的最初两天，高达40%的患者出现神经功能恶化[7,8]，这突显了早期严格管理策略（临床评估和多模式NICU监测）的重要性。在临床中，GCS评分中的运动成分和瞳孔反应性具有最好的协同判断预后的价值[9]。根据目前的定义，意识水平恶化定义为GCS中运动评分下降≥2分[10]。任何关于ICP、CPP、PbtO2变化来识别神经恶化的标准化定义都不存在。因此，是否需要进行神经唤醒试验来识别撞击性的sTBI患者？

既没有I级证据支持也没有I级证据反对使用神经唤醒试验[11]，BTF指南中也没有提到它[5]。然而，欧洲和美国的某些中心提倡使用神经唤醒试验，因为它可以可靠地检测到临床上、需要进行检查和紧急干预的相关恶化[12，13]。有学者认为，即使在没有ICP升高的情况下，有时也会发生脑疝，因此多模式监测不会降低唤醒试验的价值[11，14]。当然也有反对使用唤醒测试的论点，例如，该试验可能诱导应激反应、增加脑代谢、同时增加需氧量[12]。因此，某些学者认为唤醒试验提供信息的价值不会超过其可能的损害，其认为当能获得多模式监测数据时，神经唤醒试验价值甚至可以忽略不计[15]。但最终，在大多数北欧中心，唤醒试验正在积极使用，但多模式监测和唤醒试验的应用不是非此即彼的，而是将这些方法结合起来以便综合判断。此外，当发现神经功能恶化时，应考虑紧急重复头部计算机断层扫描（CT），以确定可能的干预目标[16]。

尽管在富裕国家，患者监测通常基于三级中心的多模式方法，但世界上绝大多数sTBI患者在资源匮乏的中心接受治疗，甚至不能进行ICP监测。到目前为止，唯一得到验证的无ICP监测的TBI患者管理方案源于南美研究的基准证据：ICP治疗（BEST:TRIP）研究[6]。该研究的主要发现是：在头部CT影像加临床评估和ICP监测组之间的预后没有差异。尽管临床评估方案与基于ICP的方案同样有效，但因为治疗持续时间是固定的，并且在逐步或逐渐减少治疗方面缺乏一致，临床评估方案证明效率较低[6]。

上述前提（即绝大多数sTBI患者在资源匮乏的中心接受治疗，甚至不能进行ICP监测）和研究结果产生了基于共识的治疗sTBI的管理方案（CREVICE）[17]。在这个疑似颅内高压方案中关于开始治疗的关键点是ICP升高的放射学体征（中线移位> 5 mm、基底池受压、占位病变）、GCS运动成分< 5、和瞳孔不对称或异常反应性。重要的是，虽瞳孔不对称，但反应正常、头部CT阴性的、能“快速定位的患者”并不能启动治疗。该方案还建议从单一干预措施（高渗治疗）开始治疗ICP升高。在初始干预后随后的影像显示神经功能恶化或无改善则明确提示考虑额外的干预，即开始升级治疗。此外，未设定高渗治疗的最短持续时间，即高渗治疗的时长度受到新的升级/降级标准的制约。在这种情况下，神经功能恶化意味着ICP升高的可能性较高，因此共识工作组通过将GCS中运动评分下降≥1并在定义中增加预示脑疝形成的库欣三联征的征象来提高敏感性。为了在没有ICP监测的情况下达到充分的CPP目标，平均动脉压（MAP）阈值被定为90 mmHg[17]。在世界许多地方，多模式监测的可用性有限，因此CREVICE方案的细节对于所有治疗TBI患者的神经外科医师都很重要。

神经影像

在sTBI的NICU管理中，CT是评估是否需要神经外科干预的主要影像模式[18]。CT扫描能够可靠地检测到病灶进展性出血损伤[19]，即病灶进展和体积增大。进行性出血性损伤，尤其是进行性创伤性挫伤，是一种重要的继发性损伤，可导致随后的、需要手术干预的临床恶化[20]。在颅内出血的各种亚型中，挫伤最有可能进展（16-75%）。大多数挫伤患者的进展常发生在挫伤后24h内[20]。单次CT扫描无法预测挫伤进展。然而，某些可能预示临床和影像学进展的危险因素【包括初始GCS、高血压病史、当前吸烟、凝血障碍、初始挫伤大小、挫伤位置（额叶、对冲性、多发性）、存在并发蛛网膜下腔或硬膜下出血以及挫伤周围无水肿】已有报道[20]。治疗sTBI的临床医生应该牢记这些危险因素，将其作为神经恶化的预警特征。

颅内压与脑血流量

NICU中sTBI的管理重点是降低升高的ICP和优化受损的CPP，以限制和减少继发性损伤[1,21]。BTF[5]、欧洲指南（欧洲脑损伤联盟，EBIC）[22]、Addenbrooke指南[21]和Rosner方案[23]是针对CPP的指南，而Lund概念是基于生理学原理（如脑容量控制、脑灌注优化和半暗带氧合）的指导[24，25]。指南建议所有sTBI患者、CT（BTF）异常的无意识患者或认为有必要时（EBIC）开始ICP测量（Addenbrooke、Rosner和Lund）。当ICP > 20-25 mmHg（EBIC和Addenbrooke）、> 22 mmHg（BTF）建议开始ICP治疗或早期而无论ICP多高时就开始考虑控制ICP（Lund）。Rosner方案没有定义开始ICP治疗的阈值。CPP目标如下：60-70 mmHg（BTF和Lund）、> 60-70 mmHg伴MAP > 90 mmHg（EBIC）、> 70 mmHg（Addenbrooke和Rosner）。

自Addenbrooke的指南[21]公布后的25年，回顾性数据显示ICP/CPP导向的治疗导致CPP升高、ICP降低、并且在ICP和CPP目标之外花费的时间也减少。然而，ICP/CPP导向的治疗对压力反应指数（PRx）没有影响。同样，引入脑微透析对ICP、CPP或PRx也无任何重大影响。值得注意的是，在这25年期间，患者年龄增加，但死亡率保持在22%[2]。

BTF指南的前两个版本[26,27]包括各种治疗流程。然而，因为不同的治疗没有在比较或组合比较的条件下进行研究，其有效性证据不足以纳入循证方案，因此将其从最新的第三版中删除[5,28]。这导致当可做ICP监测时，为sTBI患者开发了基于共识的管理流程（III级证据）。此外，西雅图国际严重创伤性脑损伤共识会议（SIBICC）引入了一个（当PbtO2正常时）旨在降低ICP的三步方案。该方案包括18种更好的干预和10种应避免的治疗。该方案的新颖性包括（i）基于脑血流自动调节（CA）的ICP管理，包括MAP极端情况下的ICP管理、（ii）考虑神经唤醒试验和（iii）ICP监测的终止。SIBICC方案采用了BEST中的神经功能恶化的定义：TRIP研究[6]，并将其重新标记为“重要的神经恶化”。重要的神经恶化的概念有助于识别和治疗撞击性患者[13]。

在最近的一项单中心研究中，基于446名患者的数据形成了6个不同的ICP曲线。不同的ICP曲线是多个指标中能独立预测6个月预后的因子。该发现挑战了目前的观点—即ICP升高（20-25 mmHg）和ICP峰值的比例与存活者的死亡率相关，但与罹病率无关。基于轨迹的分类确定了有两组患者ICP尽管较低（“低，缓慢上升”和“持续低”），但预后不佳，相反，间歇性ICP峰值和频繁ICP峰值组具有良好的预后[29]。

近年来，除了ICP/CPP方案外，CA的维持也引起了人们的注意，已知CA损伤对临床预后有不利影响[30,31]。与ICP靶向治疗相比，一个固定水平的CPP靶向治疗未能改善sTBI患者的预后[32]。而基于PRx确定的最佳CPP（CPPopt）的治疗可以达到NICU的个体化治疗，而PRx被计算为平均动脉压慢波与ICP之间的可变相关系数。PRx已被证明与患者的结局相关，可视为CA的替代标志物。PRx负值反映CA正常，能维持脑血流稳定。PRx正值表示CA受损，导致脑内氧合和能量不匹配[33]。

尽管尚未统一建立明确的CPPopt和PRx值来指导在NICU环境中sTBI患者的CA的维持，但近年来已发表了大量描述性和临床的结果—尤其是来自CENTER-TBI的多中心高质量ICU队列研究。这些研究显示，CPPopt和PRx与6-12个月结局相关[34,35,36]，CA与弥漫性损伤模式相关[37]，PRx与周围水肿和脑实质内出血进展相关，但与轴外出血无关[38]。结果表明，在NICU环境中，用PRx表示的CA受损可用于对sTBI患者进行风险分层（CA受损=神经功能恶化的高风险）。

脑组织氧分压

与ICP和CPP一样，Pbto2已成为sTBI管理的另一个重要目标，尽管与ICP和CPP相比，它更多认为是是区域性或局部性测量指标。目前，一项随机对照试验的II期数据表明，与单独使用ICP靶向治疗相比，使用Pbto2（Pbto2阈值为20 mmHg）和ICP联合的靶向治疗可改善预后[39]。最新版本的BTF指南建议Pbto2阈值为20或22 mmHg[5]。

因此，SIBICC小组开发了一种基于共识的额外的方案，增加Pbto2监测并将其作为首选的次要参数（第一个是ICP）。开发过程结合了基于实践的建议，得到了III级证据。该方案将使用Pbto2和ICP监测的患者分成四种临床状况。第一种情况是两个变量都正常（ICP<22 mmHg和Pbto2>20 mmHg），不需要治疗。其他三种情况是（i）ICP升高+ Pbto2正常、（ii）ICP正常+ Pbto2降低、（iii）ICP升高+ Pbto2降低，这三种情况具有不同的治疗子方案[40]。

最近的一项研究表明，ICP升高与PRx受损和Pbto2降低相关[41]。然而，异常Pbto2和PRx之间的关系仍然模糊。一项初步的多中心分析表明，在基于BTF指南的治疗策略中，PRx对治疗无反应，而ICP和Pbto2保持反应—即脑生理学指标的下降主要反应了PRx受损。作者认为，导致低Pbto2的严重的病理状态也引起了CA受损、或者相反（即PRx受损可能通过限制大脑补偿灌注的能力导致氧合不匹配，从而引起低Pbto2）[42]。

外科医生的观点

占位病变患者的治疗应集中在能提供24h神经外科服务的中心。25–45%的sTBI患者会发生颅内占位病变，这通常会导致神经功能缺损和预后受损[43]。基于专家意见的BTF指南[5]和斯堪的纳维亚神经创伤委员会的建议[44]已充分确立了：对导致神经恶化、中线移位 > 5 mm和/或有扩大趋势的占位病变有手术治疗的指征。然而，多发性挫伤、随着时间的推移引起肿胀的较小凸面血肿和导致难治性ICP升高的弥漫性脑损伤的治疗则有更多有争议，值得进一步研究。

脑实质内挫伤通常与硬膜外和硬膜下血肿相关，额底和颞极区常发生多发性挫伤。原则上，对CT扫描无神经恶化和占位效应的脑实质内挫伤患者可在密切监测下随访。具体地说，额叶或颞叶挫伤> 20 cm3伴中线移位> 5 mm和/或基底池压迫的患者应手术[5,44]。

在入院时就有的硬膜外、硬膜下和脑实质内血肿可能继续扩大并导致病灶周围水肿。在进行脑实质内ICP监测的患者中，可以通过升高的ICP水平和ICP脉冲曲线的改变进行初步识别。如果观察到恶性ICP特征，则有多次CT扫描进行重复观察的指征。即使ICP趋势似乎正常，随访时发生神经功能缺损的患者也应重新进行CT扫描。在血肿扩大或症状性灶周水肿的情况下，手术治疗应遵循指南[5,44]。

尽管进行了分级治疗，弥漫性脑损伤伴脑肿胀依然可能导致难治性ICP升高[45]。随机对照试验[46-48]表明，去骨瓣减压术可有效降低ICP并降低死亡率，但如DECRA[47]和RESCUEicp[48]试验所示，这些获益可转化为残疾生存。由于患者年龄是最重要的预后因素之一，减压术应认为是一种主要适用于现实中有可能性恢复到可接受的功能和生活质量水平的年轻患者的选择。许多与去骨瓣减压术相关的问题科学上仍未得到解答，神经外科医师也未达成实质性共识。这些不确定性领域包括：（i）手术技术方面（减压的解剖区域、铰链开颅术、硬脑膜成形术等）、（ii）初次去骨瓣减压术的作用和（iii）二次去骨瓣减压术中的患者选择。

未来方面和结论

识别撞击性的sTBI患者仍然是神经外科医生和神经重症监护医生的日常任务。然而，随着越来越多的监测，硬币的两面性逐渐显现。作者提出了识别和管理神经恶化的简单方案，如图1所示。

已发表的sTBI患者管理指南已经历过多次修订并随附有基于共识的流程，以反映该研究领域的不断进展。很明显，临床医生无法以有效的方式将几个源源不断的变量信息进行充分的整合分析，并做出客观的、日益个体化的的治疗决策。这种认识导致开发了基于机器辅助判断的预测模型，这种模型可能在未来会影响我们在NICU的工作方式。其中一个例子是最近基于机器辅助判断的动态死亡率预测方案[49]。该方案基于三个NICU中心的、ICP监测≥24h的患者的数据。具体而言，根据这些数据创建了两种动态死亡率预测方案：ICP–MAP–CPP和ICP–MAP–CPP–GCS。第一种方案得到的曲线下面积（AUC）为0.67（第1天）至0.81（第5天），而后一种方案得到的预测死亡率的AUC为0.72（第1天）至0.84（第5天）[49]。由于这些模型仅基于ICP、MAP（和GCS），因此在资源丰富的神经科学中心之外的区域也可以相对容易地实施。

血生物标志物可用于监测损伤的大脑和对TBI进行结局的预测，是补充临床变量和影像学结果的有前景的工具。在最近的一项研究中，对sTBI患者入院后2周内的血样进行连续的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、泛素羧基末端水解酶L1、tau、神经丝轻链（NF-L）、神经元特异性烯醇化酶和S100B的评估。所有的生物标志物均与损伤严重程度相关，在单变量分析中，它们在预测不利预后方面优于其他临床变量。在所有变量中、当调整了IMPACT模型中包括的TBI在内的结局预测因子后，GFAP和NF-L具有最高的预测价值[50,51]。这得到了越来越多的证据的支持。生物标志物最有可能与临床和影像学结合用于TBI的急性诊断和结局预测[52,53]。

总之，连续临床评估是识别NICU中sTBI撞击性患者的关键方法，但多模式监测的连续数据也非常有价值的。基于当前的证据（来自更新的指南和基于共识的流程），ICP、CPP和Pbto2是患者监测的主要部分。新出现的证据也表明，sTBI治疗还应包括PRx靶向治疗。我们认为，在不久的将来，神经外科医生和神经重症监护医生可能会使用动态预后模型（包括上述客观指标和可用的生物标志物的连续监测），用于sTBI患者的监护和治疗效果的评估。这种变化将促进sTBI的治疗从反应性（即被动性）向主动性转变。

参考文献：略