高渗人血白蛋白在重型颅脑损伤中的应用

PMID: 35566786

DOI: 10.3390/jcm11092662

导读

Christian J Wiedermann 教授对高渗人血白蛋白在重型颅脑损伤中的应用进行综述，结果发表在2022年5月9日的J Clin Med上。

研究背景

    尽管重症监护发展迅速，但颅脑外伤的病死率和致残率仍居高。缺血、低血压、缺氧和能量代谢障碍是影响重型颅脑创伤（TBI）预后的重要决定性因素。TBI后常出现脑水肿和颅内压（ICP）增高，导致脑缺血。一系列复杂病理改变引起继发性脑损伤累及非原发颅脑损伤部位。无论脑灌注压（CPP）如何，颅内高压（ICP≥20mmHg）和TBI病死率增加相关；而且患者管理的重点是创伤后早期（数小时至数天）损伤的防治，管理的首要目标是确保最佳脑灌注和氧合。

 静脉补液在TBI患者管理中起核心作用，可维持足够的CPP，有助于避免脑水肿和ICP升高。然而，补液不当也会发生低渗或高渗风险，从而影响TBI的病程和预后。

人血白蛋白在TBI液体管理中的作用

    最新的低偏倚风险研究证据表明，使用高渗（20-25%）人血白蛋白溶液（HAS）纠正低蛋白血症有助于保持非颅脑损伤ICU患者和围手术期患者血容量正常。而既往的研究提示HAS可预防TBI患者脑水肿、并可降低开颅术后患者ICP。

       瑞典隆德的研究人员提出了针对TBI的以ICP为目标的治疗概念，利用高渗HAS来维持正常血容量和胶体渗透压。然后HAS用于急性脑损伤患者并未在全球大多数中心应用，且有报道HAS输注的不良反应，因此国际临床指南中不推荐使用。具体而言，SAFE-TBI研究（对SAFE随机试验中290例患者进行事后分析）结果表明使用4%HAS患者病死率更高，增加血中白蛋白水平后，白蛋白可透过受损的血脑屏障进行脑组织，导致更多的液体从脑血管进入脑实质组织间隙。因此与生理盐水相比，使用4%HAS扩容会增加脑水肿、增高颅内压、更频繁使用降颅内压措施、增加病死率。

       上述研究结果仍有争议，SAFE研究中的患者未根据TBI相关标准进行纳入，对严重颅脑创伤（sTBI）患者使用相对低渗4%HAS，尤其是同时需要使用升压药从而维持相对较高的静水压的患者是不合适的。在SAFE-TBI的研究对209例患者亚组进行事后分析，对比了随机化后14天内ICP的平均变化，结果提示使用4%HAS和第7天时ICP增高相关，但在第3、14天及整体上没有差别。该亚组中，4%HAS组患者初始ICP相比对照组高21%，但分析中未对此因素进行矫正。在直接比较市售的低渗4%HAS（即SAFE研究中使用的4%白蛋白，渗透压为278mOsm/kg）和新型的等渗4%HAS（渗透压为288mOsm/kg）的研究中，结果证实是4%HAS的张力而非白蛋白浓度本身增加ICP。

       最近巴西一项BaSICS研究也证实了这一假设。在TBI患者亚组中比较平衡液（Plasma-Lyte 148®）和等渗盐水时发现，使用等渗盐水患者90天生存率更高。0.9%生理盐水和平衡液的渗透压理论上分别为296、308mOsmol/L，而实际测得到的渗透压为271、296msmol/kg H₂O。

欧洲重症医学会（ESICM）共识和临床指南建议避免在低血压的急性颅脑损伤中使用4%或20%HAS作为复苏液（弱推荐）。然而有证据表明，相比其他复苏液体，参照Lund概念缓慢输注20-25%HAS将血浆渗透压提至正常水平可能会降低病死率。几项研究也一致提到可将严重TBI患者病死率降低8-20%，而在欧洲及美国，TBI所致的或与TBI相关的病死率分别为37%及30.5%左右。

       Lund概念进一步提到TBI患者使用20-25%HAS的临床有效性，本综述侧重于分析将Lund概念和替代治疗策略进行比较的对照研究，但是这类研究的数据相对较少且样本量较小。因此，Lund概念对病死率的影响仍存在较多不确定性。考虑到严重TBI患者是否使用HAS的补液策略仍具有巨大意义，因此本研究在非系统综述的研究中定量分析了病死率数据。

研究方法

    本综述参照SANRA（综述文章评估量表）。对比sTBI患者Lund概念和替代治疗的临床对照研究（包括随机和非随机）均纳入定量分析。采集研究中病死率和长期神经功能预后数据。文章发表的语种和时间没有限制。荟萃分析中的非随机研究不仅可以提高统计效率还可以解决随机研究中没有的或不充分的重要临床问题，因此如果条件允许建议纳入。检索数据库为MEDLINE和EMBASE。检索在线杂志中的参考文献。MEDLINE的检索策略见表1.。

表1. MEDLINE检索策略

    研究的纳入和统计分析中数据采集是以非系统的方式进行的。终点时间为病死率的相对风险（RR）。使用Cocharan Q检验和I²检验来评估异质性。使用随机效应模型对结果进行组合。计算每个研究和汇总的RR和95%CI。采用标准线性回归和精度线性回归来评估可能存在的发表偏倚。

结果

高渗HAS输注治疗sTBI的临床经验

    既往有研究报道输注25%HAS可降低颅内压。一项非随机对照研究和两项分别使用20%和25%HAS的随机临床研究显示，25%HAS可与后或减少脑水肿。一项Lund概念的单臂队列研究中，使用高渗HAS补液的sTBI患者12个月病死率下降20%。

       截止2021/3/30，在MEDLINE中检索ICU中针对sTBI患者的以ICP导向的治疗（包括Lund概念后的浓缩HAS治疗）的临床对照研究，共纳入398份研究纳入荟萃分析。另外在EMBASE中通过检索和/或手动检索得到55份其他报告。共筛查453份研究，共85篇文章符合标准。

       4项临床对照研究比较sTBI患者Lund概念和CPP目标导向治疗（表2和表3），其中一项随机对照试验，纳入60例急性脑损伤患者，其中TBI30例；一项非随机研究对比Lund概念和CPP目标导向治疗；另外2项非随机对照研究比较同一家医院从CPP目标导向治疗转换为Lund概念前后对患者预后的影响。4项研究中所有采用20-25%HAS（作为Lund概念治疗的一部分）患者病死率更低，RR范围在0.16-0.60（图1.），即采用Lund概念的165例患者中，2例死亡（14.5%），接受CPP目标导向治疗的155例患者中59例死亡（38.1%）。研究间病死率RR无显著异质性（p=0.18），有没有发表偏倚（p=0.65），总体病死率RR为0.42（95%CI为0.24-0.73，p=0.002），表明采用Lund概念可使病死率RR下降58%。荟萃分析中纳入的研究均存在高偏倚风险。

表2. 荟萃分析中纳入的研究

表3. 荟萃分析中患者的基线数据

 图1. 成人严重颅脑损伤患者中，比较Lund概念治疗（ICP为目标导向，包括输注白蛋白）和以CCP为目标导向治疗对病死率的影响的荟萃分析。采用随机效应模型进行分析。正方形大小表示各个研究占整体的权重（每个研究的权重=接受Lund概念治疗患者占整体的比重×CPP目标导向治疗的死亡人数）；菱形表示汇总的结果；虚线表示合并的相对风险。归因于异质性的比例为I²=38.6%（95%CI为0.0-79.0%）。

TBI患者适用高渗HAS的证据

      目前的非系统综述推荐，根据Lund概念，在sTBI中应用20-25%HAS可改善病死率。4项纳入的研究均提示Lund概念治疗组病死率更低，经荟萃分析结果相似，和既往单臂队列研究结果也类似。但该分析最大的不足是对照研究较少、纳入病例样本量较小。

    本综述仅纳入4项研究，其中只有1项随机试验，但该研究不仅纳入sTBI还包括蛛网膜下腔出血患者，因此排除了该研究。另一不足是其中1项研究采用的是历史对照。本荟萃分析中纳入的研究中，Lund概念中所遵循的治疗方法并不同意，如Eker等人用二氢麦角胺减少颅内静脉容量，Liu等人使用20%甘露醇治疗ICP≥20mmHg（后来该治疗在Lund概念中不再推荐，因为停药后ICP会反弹增加），Dizdarevic等人则采用的是该量Lund概念。尽管治疗方法存在不一致，但该荟萃分析中的所有研究都使用了高渗HAS来扩容。

    尽管建议荟萃分析中同时纳入随机和非随机研究，但这些研究的设计和分析仍不是十分完备，尤其是非随机研究容易出现偏倚。尽管如此，荟萃分析里的非随机研究中，Lund组和对照组在患者性别、年龄、GCS评分等基线仍匹配良好（表3.）。暂无有关HAS治疗TBI的新研究，许多引用的参考文献仍都是旧的，这也是本综述的另一个局限。来自对照临床研究的现有证据表明，采用Lund概念治疗sTBI可改善患者预后，但推广适用的范围和质量有限。

TBI患者中使用高渗HAS可能的作用机制

    Ma和Bebawy最近对静滴HAS作为替代复苏液的生理机制、现代神经麻醉和神经重症监护实践的各方面的利弊进行了探讨，建议目前暂缺乏明确的数据支持或反对神经外科使用HAS，但临床中仍需考虑HAS用药的潜在风险和收益。该综述中，未提及ICP目标导向治疗TBI中应用20-25%HAS，这也表明Lund概念尚没有考虑HAS应用数据。

    输注HAS维持正常血白蛋白水平是Lund概念的基石。HAS是一种有效扩容剂，与红细胞悬液一起输注有助于维持正常血容量，减少血管活性药物依赖，从而避免的低颅压。此外，作为血浆内的主要内源性胶体，白蛋白可维持血管内保持一定深渗透力，从而最大限度减少损伤大脑和身体其他部分的组织水肿。2项随机试验和一项非随机对照研究中，使用浓度白蛋白可预防或减少脑水肿。

        已有研究明确HAS在改变炎症、维持血管内皮完整性和酸碱平衡、内源性和外源性化合物交换中有广泛作用，这些也都可能在sTBI病理生理中发挥重要作用。白蛋白可防止炎症过程及对微循环和组织的相关损伤，对预后产生影响。

        此外，低蛋白血中和sTBI病死率独立相关，这也支持了HAS应用。白蛋白的动力学涉及毛细血管渗漏和分解导致低蛋白血症，这可能和大多数情况下的预后不良相关。用高渗HAS纠正低蛋白血症可能是有益的，因为其可改善脓毒症患者的血流动力学稳定，并预防心脏手术患者的急性肾损伤。因此，静脉内应用高渗HAS对于大多数危重症患者来说是安全有效的复苏液体。

      神经炎症是全身和中枢因素相互作用的结果，受年龄、性别、TBI类型及其严重程度和其他因素影响，包括对预后可产生重大影响的诊断、干预时机。尽管在TBI患者中使用HAS可能具有神经保护的潜力，但目前尚无支持该假设的研究数据。此外，Lund概念中使用不仅包括高渗20%HAS，还报告4%HAS、血浆、浓缩红细胞。20%HAS的给药时机，是在TBI早期还是后期，仍值得商榷。

结论

    大对数液体管理指南不推荐使用HAS治疗TBI，HAS治疗TBI仍有争议。在sTBI患者中使用HAS进行液体管理对sTBI预后有益的证据主要来自观察性研究。因为缺乏支持任何专门的TBI指南的研究，所以暂没偏倚风险小的研究来评价和Lund指南相当的替代指南。几项高偏倚风险的研究支持Lund治疗。根据Lund概念，使用20-25%HAS在4项小型临床对照研究中均提示和病死率显著降低有关，这些研究设计异质性较高，均存在高偏倚风险。在SAFE-TBI研究中观察到使用4%HAS的TBI病死率更高，而有证据表明HAS增加ICP导致预后不良的原因可能是HAS的张力而不是白蛋白本身。Lund概念提出使用高渗HAS保持血浆渗透压维持在正常水平从而保持血容量正常，根据该荟萃分析结果高渗HAS并不增加TBI患者病死率，但未来需要进一步研究来明确TBI中使用20-25%HAS的益处，如前瞻性随机对照研究。一旦假设证实，将为TBI患者液体管理的临床实践带来变革。

叶相如

华山医院神经重症医生，目前从事神经重症、气道管理、感染方向的临床及科研工作。

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