Background
研究背景
颈动脉内膜切除术（CEA）在预防症状性颈动脉狭窄患者长期卒中方面的益处已得到公认。为了提高CEA的整体安全性，已经做了很多工作，围手术期血栓栓塞性中风和心肌梗塞的风险虽然概率很小但后果很严重。尽管服用了口服抗血小板药物，通常是阿司匹林，但这些事件仍可能发生。
阿司匹林的主要抗血小板作用是通过环氧合酶（COX）-1活性的不可逆失活，通过Ser-530残基的乙酰化，阻止花生四烯酸转化为前列腺素-过氧化物前列腺素G2和前列腺素H2，这是形成血栓素A2的中间代谢产物，是血小板聚集的增强剂。由于血小板不含细胞核，因此不能通过合成新的COX-1来克服这种抑制作用。因此，作者在先前对CEA期间血小板功能的研究中，响应花生四烯酸的血小板聚集在手术期间的某个阶段显着增加。这种效应是短暂的，似乎与目前关于阿司匹林作用机制的证据相矛盾。
目前的研究是为了确定手术期间血小板对花生四烯酸发生这些应答变化的确切时间，并深入了解这种现象的可能原因。
01
Objective
研究目的
阿司匹林治疗通常在围手术期持续进行，以降低颈动脉内膜切除术（CEA）后血栓栓塞性卒中和心肌梗死的风险。阿司匹林不可逆地结合环氧合酶-1（COX-1），从而在每个血小板的一生中减少血小板聚集。然而，作者最近的研究表明，在CEA期间，血小板响应花生四烯酸的聚集短暂地显着增加，这表明阿司匹林的抗血小板作用暂时逆转。目前研究的目的是确定这种现象何时发生，并确定可能的机制。
02
Methods
研究方法
在41名接受CEA治疗的患者的富含血小板的血浆中测量血小板聚集，这些患者每天服用150 mg阿司匹林。在麻醉前，麻醉后，肝素化前，肝素化后3分钟，分流器插入后3分钟，血流恢复后10分钟，术后4小时和术后24小时的8个时间点取血。在没有全身麻醉的情况下进行外周血管成形术的18名患者中，也在相似的时间测量了血小板聚集。
03
Results
研究结果
所有患者的血小板在手术开始时都被阿司匹林有效抑制。两组患者术中血小板对花生四烯酸的反应均显着增加，这发生在应用普通肝素后3分钟内。在CEA组中，这导致平均聚集增加了10倍以上，达到5 mmol/L花生四烯酸（5 mmol/L），从术前的3.9%±2.2%上升到服用肝素后的45.1%±29.3%（P<0.0001）。这种血小板增加的聚集持续到术后早期，但术后24小时聚集水平已恢复到接近术前值。响应其他血小板激动剂（二磷酸腺苷，凝血酶受体激动剂肽）的聚集同时仅显示出少量增加，这可以通过自发聚集水平的平行增加来解释。
图1.在入院前A时间点接受颈动脉内膜切除术的患者对花生四烯酸（5 mmol/L）的血小板聚集反应；B、 麻醉诱导后但皮肤切口前；C、 在皮肤切口和软组织解剖后但在肝素化之前；D、 肝素给药后3分钟，在插入分流器之前；E、 分流器打开后3分钟；F、 手术结束时，血流恢复后；G、 术后4小时；和H，术后24小时但在下一剂阿司匹林之前。
图2.41例接受颈动脉内膜切除术的患者的血小板聚集。a、 对花生四烯酸（5 mmol/L，实心方块；2.5 mmol/L，实心圆圈）和自发性血小板聚集（空心圆圈）的反应。b、 对二磷酸腺苷（0.1µmol/L，实心方块），凝血酶受体激活肽（0.3µmol/L，实心圆圈）和自发性血小板聚集（空心圆圈）的反应。在以下时间点分析样本：A，术前，入院时；B、 麻醉诱导后但皮肤切口前；C、 在皮肤切口和软组织解剖后但在肝素化之前；D、 肝素给药后3分钟，在插入分流器之前；E、 分流器打开后3分钟；F、 手术结束时，血流恢复后；G、 术后4小时；和H，术后24小时但在下一剂阿司匹林之前。数据代表平均值±SEM。
图3.18例接受血管成形术的患者在以下时间点聚集为花生四烯酸（5 mmol/L）：A，入院前；B、 血管造影后但肝素化前；C、 肝素给药后3分钟；D、 血管成形术后；和E，手术后4小时。响应5 mmol/L花生四烯酸（实心方块），2.5 mmol/L花生四烯酸（实心圆圈）和自发性血小板聚集（空心圆圈）的聚集。数据代表平均值±SEM。
04
Conclusion
结论
尽管术前服用阿司匹林有足够的抑制作用，但肝素的应用显着增加了花生四烯酸对血小板聚集的反应。抗血小板活性的这种明显逆转持续到术后早期，这可以解释为什么尽管服用了阿司匹林，但小部分患者在大血管手术后发生急性心血管事件的风险增加。
05
Brief discussion
讨论
阿司匹林不可逆地抑制血小板COX-1。因此，可以合理地假设，长期阿司匹林治疗与术中肝素联合使用，在整个手术过程中和术后即刻产生最佳的抗血栓保护作用。这项研究的结果似乎与这一经典观点相矛盾，但证实了作者之前的观察结果，即尽管在手术前进行了有效的阿司匹林治疗，阿司匹林对血小板的抑制作用显然可以在颈动脉手术期间逆转。这种效应是短暂的，因为血小板对花生四烯酸的反应在随后的24小时内恢复正常，而不需要进一步服用阿司匹林。此外，在接受局麻外周血管成形术的患者中，血小板对花生四烯酸的反应也有所增加，这表明全身麻醉和开放手术都不是血小板反应变化的原因。
血小板对花生四烯酸的反应直接反映了血小板中阿司匹林的活性。通过不可逆地抑制COX-阿司匹林阻断花生四烯酸向血栓素A2的转化。由于血小板缺乏细胞核，因此它们不能合成新的COX-1；因此，阿司匹林的作用持续到血小板在循环中的全生命周期（通常为8-10天）。据报道，一些接受长期阿司匹林治疗的患者从治疗开始时或逐渐发展为阿司匹林抵抗。还有报道称，在心脏搭桥手术后数小时或数天内会出现一种形式的阿司匹林抵抗。然而，这项研究的独特之处在于证明了短暂的阿司匹林抵抗，这种抵抗在手术中期迅速诱导，在手术后即显著降低，在无需再次摄入阿司匹林。
在CEA和血管成形术组中，阿司匹林逆转血小板对花生四烯酸的反应在给予普通肝素后立即（3分钟内）发生。在同一时间点也观察到响应ADP和TRAP的血小板聚集增加，但程度小于响应花生四烯酸的增加。这一发现可以通过自发性血小板聚集的类似增加来解释，并且没有任何反应受到潜在混杂变量（例如性别，糖尿病或吸烟）的影响。
肝素给药后，是手术中关于增加花生四烯酸诱导血小板聚集的关键阶段。由于样本是在颈动脉钳夹之前采集的，因此观察到的现象不能归因于钳夹引起的局部缺血。普通肝素在体外和体内激活血小板并增强生理激动剂的作用。作者之前已经表明，手术期间对花生四烯酸的反应增加不能通过体外血液中添加相当水平的肝素来复制。然而，肝素可能对体内血小板产生间接影响。这一点可以通过，其对血小板的影响持续时间长于肝素的半衰期而得到证实。研究表明，普通肝素从内皮细胞释放脂蛋白脂肪酶，导致花生四烯酸从血浆脂蛋白中释放，这支持对观察到的现象的一种可能解释。这通过脂氧合酶途径增加了花生四烯酸的代谢，产生12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）。关于12-HETE在血小板活化中的作用，有相互矛盾的数据，但花生四烯酸的脂氧合酶代谢被认为是长期阿司匹林抵抗的机制。作者所在中心正在进行研究评估脂氧合酶途径的激活是否是本研究中观察到的现象的原因。
在本研究中使用的治疗剂量下，阿司匹林主要作用于COX-1，使COX-2不受影响。与COX-1不同，COX-2在单核细胞和巨噬细胞以及内皮细胞中迅速瞬时上调。然而，因为在这项研究中，血小板聚集是在富含血小板的血浆中测量的（即在没有其他细胞的情况下），所以观察到的效应必然反映花生四烯酸在血小板中的代谢，并排除了来源其他细胞的COX-2的参与。最近的观察表明，另一种机制是阿司匹林抵抗与冠状动脉搭桥术患者血小板中诱导型酶COX-2的存在有关。然而，文献中血小板COX-2的证据相互矛盾。除此之外，这里看到的反应的快速性以及效应的可逆性，排除了这种效应可能是由新血小板产生或由基因开启引起的。
在这项研究中，肝素剂量没有进行体重调整。我们发现患者体重与服用肝素后对花生四烯酸的聚集反应程度呈正相关（数据未显示），尽管无统计学意义，但这表明较重的患者比较瘦的患者对相同剂量的肝素反应更大。这一观察结果有两个可能的原因：患者体重影响阿司匹林的有效剂量，较大的患者需要更高剂量的阿司匹林才能达到相同的效果；或较大的患者体内脂肪含量较高，这导致肝素对脂质分解或脂氧合酶活性的影响更大。
目前作者所表明的是，全身肝素化会增加血小板对花生四烯酸的应答，从而增加血小板聚集。这种现象是否具有临床重要性还有待观察。本研究仅旨在探索时间和机制，无法研究临床结果。目前正在进行的研究正在解决这种聚集变化的药理学原因，以及更大型的研究在探索其潜在临床相关性（围手术期发病率，死亡率，术后栓塞率）。
本研究不包括未接受阿司匹林的对照组。主要观察结果是服用肝素后，先前被阿司匹林抑制的血小板迅速对花生四烯酸敏感。因为不服用阿司匹林的患者对花生四烯酸的反应正常。虽然肝素可以引起自发性血小板聚集的增加，并增强健康受试者和患者对ADP等激动剂的反应，但相对于首次报道的阿司匹林对疗效的显著影响，这种影响很小。
总之，尽管使用肝素和抗血小板治疗，但每次心血管干预都会涉及早期血栓栓塞并发症的风险程度。虽然这些并发症中的一些可能与无意的技术错误有关，但阿司匹林的短暂降低的疗效可以解释为什么少数患者在心血管手术后的术后即刻发生血栓栓塞并发症（例如中风，心肌梗塞）的风险增加。
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