缺血性卒中-大动脉粥样硬化闭塞机制

动脉粥样硬化是以动脉壁脂质为主要成分的先天性免疫和适应性免疫反应进展而来的慢性炎症性疾病(图1)。首先，伴随着血管内皮细胞的功能障碍，当血管暴露于过多的脂质(低密度脂蛋白，low-density lipoprotein,LDL),脂质开始在内膜下积聚。如果一个人经常暴露于不同的危险因素(高血压、糖尿病、吸烟、感染、应激等),内皮细胞就会损害严重，并且由于内皮细胞受损，更多的低密度脂蛋白胆固醇颗粒积聚在细胞外基质（extracellular matrix，ECM），此处是氧化和分解酶最常造成损伤的部位。修饰后的LDL激活多种炎症反应，其主要机制是单核细胞浸润，单核细胞在先天免疫中发挥着最重要的作用。

此外，适应性免疫，包括辅助T细胞（Th1 和Th2）和抗体在内，在动脉硬化的发展中也发挥重要作用。单核细胞浸润至内皮下区域后，通过巨噬细胞集落刺激因子分化为巨噬细胞。巨噬细胞可以根据其周围的环境分为不同类型和功能的亚型等，这种过程被称为“分化”。根据动脉粥样硬化过程的不同，有两种巨噬细胞亚型可以非常清晰地区分开来，分别为M1和M2（图2）。分化后的巨噬细胞成为含脂巨噬细胞，表达表面模式识别受体、接收修饰后的LDL并变为泡沫细胞。随着泡沫细胞分泌细胞因子和生长因子，病变进展，血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）从血管中层转移到内膜，在内膜中产生细胞外基质，细胞外基质在纤维帽形成中起重要作用。事实上，许多含脂巨噬细胞在经历细胞凋亡过程后，M2巨噬细胞通过'胞葬作用'将其清除。然而，由于巨噬细胞过度摄取凋亡细胞，内质网受到应激。因此，胞葬作用出现缺陷，导致巨噬细胞和脂质、炎症因子、凝血因子（如 TF）基质金属 蛋 白 酶（ matrix metalloproteinases，MMPs）死亡。MMP在分解纤维帽等ECM 支架的同时导致动脉粥样硬化斑块破裂。随着浸润的VSMC变少，斑块更容易受损，核心坏死斑块内产生新生微血管，更不成熟，易渗漏。

图1 动脉粥样硬化的病变进展（由左至右为时间序列）

图2根据动脉粥样硬化的分期，巨噬细胞M1和M2亚型具有不同的功能

  动脉粥样硬化斑块的分类

世界卫生组织（WHO）于1958年首次对动脉粥样硬化斑块进行了分类报道，将其分为4类：脂肪条纹、动脉粥样硬化斑块、纤维斑块和复杂病变。20世纪90年代中期，美国心脏协会（American Heart Association，AHA）为动脉粥样硬化斑块推荐了一种新的分类标准、后来由于已经证实斑块侵蚀也可导致冠状动脉血栓形成，几位研究人员完善了分类体系。表1和图3给出了目前基于此的冠状动脉粥样硬化斑块分类体系。

表1动脉粥样硬化的分类

图3根据美国心脏学会分类显示的动脉粥样硬化病变组成及形态示意图

脑动脉粥样硬化斑块的分类体系尚未提出，尽管脑动脉与其他动脉的直径不同，但其性质被认为与动脉粥样硬化的实际性质并无差异。因此，在此基础上了解大动脉粥样硬化缺血性脑卒中是合适的。如本分类系统所述，与血栓形成相关的动脉粥样硬化斑块可表现为斑块破裂、斑块糜烂和钙化结节。下面将对这3种病变导致血栓形成的机制进行讨论。

斑块破裂

斑块破裂由坏死的核心部分和覆盖在后者上边破裂的纤维部分组成，覆盖层一般有巨噬细胞和T细胞浸润。纤维覆盖的细胞外基质由1型胶原组成，血管平滑肌细胞极为罕见。破裂部分的血栓主要由血小板（白色血栓）组成，在红细胞嵌入远端或近端纤维蛋白层（Zahn 线），而非嵌入区之后转变为红色血栓。如果在静息时纤维覆盖层破裂，认为破裂发生在斑块中最弱的肩部区域；如果发生在患者运动时，则破裂发生在肩部和中心区域的概率相同。这同样适用于冠状动脉，但脑动脉斑块破裂部位尚不清楚。至于其内在机制，有一种可能是剪切力和张力，二者影响巨噬细胞和斑块的蛋白酶分泌，从而影响斑块的破裂。此外，至于纤维覆盖，可能是来源于血管平滑肌细胞（>5μm）濒死的巨噬细胞或钙化灶在压力的作用下诱导纤维帽分离从而导致斑块破裂。

斑块糜烂

斑块糜烂是一种动脉粥样硬化病变，由血管平滑肌细胞（VSMC）和蛋白多糖基

质组成的内膜剥离，不破裂，可引起血栓形成。大多数组织学发现显示斑块糜烂包括内膜增厚和早期或晚期纤维粥样硬化。大多数斑块糜烂病例的内壁较破裂斑块干净，炎症较轻，在斑块破裂中表现为正重塑，但在斑块糜烂中表现为负重塑。通常糜烂未见明显钙化，但在40%左右的区域可见微钙化。如果在糜烂过程中发生血栓，通常是激活的VSMC嵌入由Ⅲ型胶原、透明质酸和多功能蛋白聚糖组成的蛋白多糖含量丰富的底物中，这与破裂或稳定斑块的纤维覆盖物主要由双糖链蛋白多糖、1型胶原、核心蛋白多糖等组成的发现形成对比。患者血液中的脂质水平与斑块糜烂的发生无关，与吸烟有关，但需要进行验证。众所周知，远端微栓塞更多发生在斑块糜烂引起的血栓中，而不是斑块破裂引起的血栓中。斑块破裂和斑块糜烂情况如图4所示。

图4斑块侵蚀、斑块破裂的组成及特征

钙化结节

钙化结节是动脉血栓最罕见的类型。钙化结节是冠状动脉疾病中最少见的血栓形成原因，在冠状动脉中出现的频率最低，仅占5%，钙化程度相当高。脑动脉粥样硬化病变钙化的发生率远低于冠状动脉，因此，缺血性脑卒中动脉粥样硬化病变的发生频率难以知晓，血栓形成的发展机制也尚不清楚。一种假设是片状钙化结节在物理压力作用下破裂，分解成小结节，纤维蛋白在片状钙化结节周围聚集，聚集的纤维蛋白在斑块上方渗出。斑块内纤维蛋白的存在在非渗出性钙化结节病灶中较为常见，但其与管腔无关联，可能与周围毛细血管的损伤相关。不对称型病灶多见片状钙化结节，可促进血小板活化。这种病变常见于老年人。钙化结节不应与结节钙化混淆，因为结节钙化可破坏中膜结构，但很少累及外膜，且与血栓无关。