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创伤性脑损伤与肠功能障碍
医贰叁Doc
>《医学文章》
2020.11.03
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创伤性脑损伤致肠功能障碍的研究进展
翻译:黄盼盼,校对:王玉康
摘 要
创伤性脑损伤(
TBI
)及其后遗症正成为全球最紧迫的公共卫生问题之一,也是人类发病率和死亡率增加的主要原因之一。
TBI
可导致缺血性脑损伤、瘫痪、脑震荡甚至死亡等严重并发症。
TBI
还通过其他途径引起多重并发症。本文重点评估有关
TBI
和肠功能障碍的文献,并针对其流行病学、病理生理学和肠功能障碍早期诊断等方面进行综述。
导 言
创伤性脑损伤(
TBI
)是全球致残的主要病因之一,仅美国的发病人数就达
1350
万人之多。根据疾病控制和预防中心(
CDC
)的数据,美国每年有
250
万人次
TBI
患者急诊就医,其中近
5
万人死亡。
2010
年美国有关
TBI
诊断和治疗的花费高达
765
亿美元。
TBI
引起的并发症不局限于脑部。
TBI
引起的全身炎症会影响包括心血管、呼吸和胃肠道(
GI
)等各个系统,严重者可导致发病率和死亡率增加。
胃肠功能障碍表现为粘膜改变、肠道通透性增加和运动异常,最终引发炎症、溃疡和穿孔。有多种理论试图解释
TBI
后胃肠道损伤的病理生理学机制,但确切机制尚不清楚。
文献报道
TBI
的主要症状包括瘫痪、癫痫、头痛、昏迷和意识丧失等,但有关
TBI
对其他系统的损害及其表现形式的研究尚不够深入。本文就
TBI
对胃肠功能影响的相关文献进行综述。
流行病学
CDC
报告显示,从
2001
年到
2010
年,因
TBI
而就诊的急诊、住院和死亡患者的总人数都在不断攀升。随着人们对
TBI
认识的深入、管理模式的更新以及诊断和治疗方式的进步,
TBI
患者的总体死亡率呈缓慢下降趋势。
TBI
的好发年龄是年幼人群(
0
~
4
岁),其次是青少年和青年成人(
15
~
24
岁)。老年人(大于
65
岁)的发病率也呈现增加趋势。老年人发生
TBI
的主要原因是跌倒(
51
%),其次是机动车事故(
9
%)。
病理生理学
TBI
的发病机制涉及脑部和其他系统。最初
TBI
对所涉及的脑部区域造成物理性损伤,同时引发一系列影响其他系统的分子、化学和炎症反应。脑部产生的炎症介质通过受损的血脑屏障从而引起神经内分泌、心血管和胃肠道的炎症反应。这些炎症介质,如白细胞介素、
NF-κB
、
TNF-α
和细胞间粘附分子等,往往会增加肠道毒素和肠道通透性。
TBI
患者会产生生理性、情绪性和生物性应激。脑损伤和脑缺血缺氧会产生一种遍及全身的应力波,应力波会产生级联反应,从而导致消化道溃疡、肠道粘膜层炎症和穿孔等。确切的机制尚不清楚,但据推测可能与肠道保护性物质(粘膜血流量、碳酸氢钠粘液层、前列腺素和上皮清除)和破坏性物质(酸、胃蛋白酶和胆汁酸)的失衡有关。
回顾
目前全球内已进行了多项研究,以评估
TBI
与消化系统有关后果之间的关联。
人体研究
2019
年,
Nicholson
等进行了一项研究,他们选取
72
例
TBI
患者和
13
例健康对照者,分别于伤后第
3
、
7
、
10
和
13
天采集粪便标本。结果发现,
TBI
后肠道菌群发生变化,肠道菌群的改变可作为治疗和诊断策略以评估
TBI
后患者预后的改善(
P<0.001
)。
2018
年,
Chen
等做的一项前瞻性研究将
122
名患者分为两组,并检测其血清
TNF-α
、
IL-6
和烯醇化酶特异性神经元水平,以评价肠内营养和
omega-3
多不饱和脂肪酸对
TBI
患者肠屏障功能和预后的影响。结果发现,
TBI
患者接受免疫营养后
IL-6
降低,谷胱甘肽升高,免疫营养可用于
TBI
后肠道功能障碍的预防,从而减轻肠道炎症,降低肠功能障碍发生率(
P<0.05
)。
2017
年,
Rai
等进行了一项研究,他们将
36
名
TBI
患者随机分为两组,分别给予免疫营养和标准肠内营养。在肠内营养的第
1
、
5
和
7
天测量生物标志物的水平,以评估免疫营养对
TBI
患者生物标志物变化的影响。结果发现,免疫营养组患者第
5
天
IL-6
下降(
P<0.001
),谷胱甘肽和总蛋白升高(
P<0.049
)。他们的结论是免疫营养有助于减少细胞因子和活性氧,因此免疫营养可作为治疗
TBI
患者合并肠功能障碍的措施。
一项由
Duo-qi
等在中国(
2015
年)进行的研究将
67
例患者分为两组,分别研究含谷氨酰胺的鼻空肠营养对重度
TBI
患者肠屏障和免疫功能的影响。研究结果发现,使用谷氨酰胺的鼻空肠营养患者的营养状况、血白蛋白(
ALB
)和前白蛋白(
PA
)水平均得到改善(
P<0.0.5
)。干预组血清二胺氧化酶(
DAO
)水平明显低于对照组(
P<0.05
),免疫球蛋白(
IgG
、
IgM
、
IgA
)和
T
淋巴细胞(
CD4/CD8
)明显优于对照组(
P<0.05
)。两组并发症比较统计学无显著性意义(
P>0.05
)。
2012
年,
Duardo
等进行的一项回顾性试验纳入了
138
例
TBI
患者,该研究记录了
TBI
患者的肠功能障碍症状,结果发现,
30%
的
TBI
患者合并有肛门失禁(
P<0.092
),
24%
合并有肠道便秘(
P<0.567
)。
动物研究
许多以动物为基础的试验研究都是为了理解脑损伤与肠功能障碍之间的关系。
Ma
等通过控制性皮质撞击制造了小鼠中度脑损伤模型,然后在第
28
天用荧光右旋糖酐和胶质细胞计数法测定肠粘膜屏障的功能。结果发现,小鼠的肠上皮、粘膜(
P<0.01
)和平滑肌(
P<0.05
)有显著变化,肌肉厚度明显增加,胶质细胞
GFAP
表达增加(
P<0.05
)。这解释了脑损伤后肠道和脑部之间的双向相互作用。
Feighery
等研究显示
TBI
与肠功能障碍相关,该研究还发现,
TBI
发生
6
小时后大鼠模型的肠道绒毛变钝,肠通透性增加。
Lang
等对小鼠
TBI
模型进行研究,造模成功后分别在
3
、
6
和
12
小时测量肠通透性。给予拉贝洛尔小鼠的肠通透性(
P<0.01
)、血浆肾上腺素(
P<0.05
)和
TNF-α
水平(
P<0.05
)均显著降低。这表明,拉贝洛尔有助于降低
TBI
诱导的交感神经活性。
Hang
等在
TBI
模型第
3
、
12
、
24
、
72
小时和第
7
天通过组织病理学检查和电子显微镜检查测定肠粘膜变化。研究发现,
TBI
模型
3
小时内血清内毒素和肠道通透性显著增加,并在
72
小时达到峰值(
P<0.01
)。该研究得出结论,
TBI
可在脑损伤后
3
小时内对肠道结构和屏障功能造成严重损害,并伴有严重的粘膜萎缩,持续可达
7
天以上。
讨 论
人们对
TBI
及其后果的认识不断加深。轻度
TBI
可能不会引起任何后遗症,但中重度
TBI
除导致原发症状外,还可能会引起其他器官的继发性损害。大量证据表明,
TBI
和肠功能障碍之间存在相关性。
TBI
相关的肠功能障碍包括溃疡、穿孔、坏死、便秘和肛门失禁等,最终会导致
TBI
患者发病率和死亡率的增加。
Duardo
等进行的一项评估
TBI
患者肠功能障碍发生率的研究显示,
70
例
TBI
患者中有
20
例(
30%
)出现肛门失禁,
16
例(
24%
)有肠道便秘,这可能与肢体运动、沟通障碍和记忆里障碍有关。
Zhu
等认为
TBI
可导致脑
-
肠轴破坏,表现为腹痛和腹胀、肠动力障碍和溃疡等。
Olsen
等发现,中度
TBI
未必合并有肠粘膜损伤,但可能存在实质性的肠道平滑肌收缩障碍,在回肠最明显,这可能与平滑肌的炎症反应有关。
肠道有
1013
种微生物的基因组,称为肠道微生物组。它部分遗传自母亲,但许多环境因素也影响其成分。肠道微生物组改变的主要因素之一是神经发育障碍。
TBI
后肠道的变化包括邻近绒毛断裂和融合、上皮细胞脱落、局灶性溃疡、粘膜萎缩、紧密连接表达减少、固有层和绒毛间质水肿等。上述变化可能与肠神经系统失衡导致的平滑肌收缩力降低和转运时间延长有关。肠道损伤的一种理论是普雷沃氏菌科和消化球菌科水平升高,导致肠道微生物群落失衡,这些菌落与细胞因子
CCL5
呈正相关,并可能导致结肠炎。在一些慢性疾病中,如克罗恩病、
1
型糖尿病和儿童自闭症等,其水平显著降低。
目前不少研究致力于评估
TBI
患者肠道损伤的诊断策略。这些研究被广泛地分为两组,一组检测损伤标志物,另一组检测肠道损伤。主要的生物标志物是
IL-6
、
TNF-a
、
ROS
、
CRP
和谷胱甘肽。肠道镜检和组织学研究、乳果糖
/
甘露醇比值测定肠通透性、通过跨上皮阻力评估肠粘膜屏障功能、荧光标记的右旋糖酐通量以及通过
PCR
技术定量分析包括
claudin 4
和
8
在内的紧密连接蛋白等技术有助于在肠道水平进行诊断。
粪便分析有助于评估
TBI
患者的细菌变化。目前
TBI
相关的肠损伤仍然没有得到充分的诊断。有人将粪便微生物群移植到
TBI
引起的肠损伤患者内,结果显示了良好的前景。
Bansal
等发现,
TBI
后刺激迷走神经可通过增加肠胶质细胞的活性来预防
TBI
后继发的肠通透性增加和肠损伤。
目前我们对
TBI
的后遗症仍缺乏足够的认识。我们通过对
TBI
相关的肠功能障碍方面知识的总结和讨论,以便及时准确地识别和管理
TBI
患者,并促使此类病人的康复,从而有望减少不必要的医疗花费,降低相关的发病率和死亡率。
结 论
我们对
TBI
继发肠功能障碍的机制研究不足。本文对
TBI
致肠功能障碍相关的流行病学和病理生理学文献进行综述,并对肠功能障碍的早期诊断方法进行总结。
TBI
后的炎症反应可引起肠通透性增加,进而导致肠损伤和收缩力受损。为降低
TBI
患者的致残率及死亡率,未来需更多的研究来关注
TBI
继发的肠功能障碍。
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