吴燕妮 翻译
重症行者翻译组
DNA病毒
腺病毒。人类腺病毒(HAdVs)是无包膜病毒，参与呼吸道疾病，比如喉炎、支气管炎和肺炎，以及在免疫抑制个体或有已有合并症的患者中的ARDS。HAdVs同样可引起角膜结膜炎、胃肠炎或膀胱炎，它们优先通过呼吸道飞沫或粪口途径传播。正如其他呼吸道病毒，腺病毒同样可以通过被污染的手或污染物感染呼吸道。HAdVs包含于腺病毒家族的哺乳动物腺病毒属中。已知七种HAdVs (A to G) ；它们被进一步分出超过50中血清型和70中不同的基因型。最常参与到上或下呼吸道感染的HAdV包括HAdV B、HAdV C和HAdV E。
每种HAdV的组织趋向性决定了不同的临床表现，并且受不同的、被识别的宿主细胞受体的驱动。然而，受体的应用不是驱动组织趋向性的唯一要素。例如，基因型Ad19和Ad37通常与角膜结膜炎有关，结合至α2,3-唾液酸或CD46，它们广泛表达于体内不同类型的细胞中。HAdV C和E识别的CXADR（柯萨奇病毒和腺病毒受体）是上皮细胞顶端连接复合物的一部分，同样也是细胞粘附分子，对于紧密连接的完整性有重要作用。这个受体常表达于肺、胰腺、脑、心、小肠、睾丸和前列腺，以及在肝脏低水平表达。此外，它可能参与白细胞的跨膜通道。CD80作为HAdV B的细胞受体，表达于扁桃体、淋巴结、阑尾、腓肠肌、肝脏、肺上叶和其他组织，CD86表达于扁桃体、单核细胞、白细胞、粒细胞、单个核细胞、淋巴结和阑尾。
参与到宿主细胞受体附着的腺病毒蛋白是纤维糖蛋白，介导内吞和纤维脱落。由于病毒蛋白VI激活膜修复系统，胞内体的酸性pH触发细胞质中病毒衣壳的释放，导致质膜神经酰胺的生成，促进病毒穿透到胞内体膜中。同样提示，自噬水平升高可增强病毒的进入。在释放后，病毒渗透到宿主细胞核以复制。早期基因（E）首先被宿主RNA聚合酶II 转录，并通过DNA链置换复制病毒基因组。编码结构蛋白的晚期基因（L）随后被宿主细胞RNA聚合酶II转录，新的病毒体被组装至细胞核。随后，通过细胞自噬或细胞自噬介导的胱天蛋白酶活动引起细胞溶解，病毒子代释放。由腺病毒感染引起的溶细胞性感染可能是最经典的病毒直接损伤宿主细胞的例子。然而，正如在其他病毒中看到的那样，细胞对病毒复合物的感知，在病毒复制的早期阶段开始即严重改变感染细胞的生理学。据报道，在肺泡巨噬细胞中，对腺病毒的初始固有免疫反应通过诱导分泌白介素-8（IL-8），可以诱导调节宿主细胞受体上皮极性的途径（CAR和αV整合素的极化与病毒接合到呼吸道上皮细胞顶端表面有关）。同时观察到腺病毒进入细胞时触发的细胞应激反应期间的膜损伤。病毒DNA的出现和病毒相关小RNAs的表达激活进一步的信号途径。
腺病毒进化出几种策略以对抗细胞感知和（对抗）妨碍病毒在不同类型细胞中胞内运输的细胞机制。如其他胞内病原体，腺病毒E3蛋白与宿主免疫系统成分相互作用以实现免疫逃逸。此外，呼吸道上皮细胞中，连接E3至促炎NF-κB信号的宿主细胞途径已被描述。特别是，有一些发现提示E3-RIDα能调节NF-κB活动。AdV感染影响支气管和细支气管粘膜，或者肺泡（病毒可以感染I型和II型肺泡细胞），可以引起坏死性感染。Zaki和Paddock描述了，在组织切片中，独特的嗜碱性包涵体，可能会发现周围有小光晕或通常充满整个细胞核。电镜发现，在细胞核内有由腺病毒颗粒组成的包涵体。
疱疹病毒。疱疹病毒家族是全人类中最流行的人类病毒，最相关的是单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)和水痘带状疱疹病毒(VZV)。这些病毒都具有在初次感染时，在特定细胞中形成终生潜伏的能力，导致不同频率的再激活。初次感染和再激活被定义为溶细胞性的，以表达大多数开放阅读窗（ORFs）和产生病毒子代为特征。相反的是，在潜伏期间，只有小部分的基因被表达，这些基因通常称之为潜伏相关转录体(LATs)，这对于维持病毒基因组作为细胞核内的游离基因是必要的。病毒颗粒携带巨大的线性dsDNA基因组，基于病毒种类，有100-200个ORFs。基因组被一个二十面体衣壳、一个复杂的被膜和由异常大量的病毒糖蛋白装饰的包膜包绕。疱疹病毒科复制周期的一般特征是保守的，其发生如下。进入阶段是由表面糖蛋白之间的级联相互作用介导，在受体蛋白中可以明确一个最小的功能单元(gD，根据HSV命名)、一个激活物（gH/gL复合体）和融合蛋白 (gB)。融合事件是直接发生在质膜上还是发生在病毒粒子中，取决于病毒种类和宿主细胞类型。一旦在细胞质中释放，病毒颗粒穿梭到细胞核中，基因组在那里被复制和转录。在溶细胞阶段表达的ORFs，可以根据它们的表达时间分为三组：即时-早期、早期和晚期基因。即时-早期基因与保护病毒免于宿主固有免疫反应有关，并且对于编码复制机制的早期基因的转录有调节作用。晚期基因被翻译为结构蛋白，对于病毒子代的产生是必要的。新合成的核衣壳被装配到细胞核，随后在内层核膜和高尔基体中两次出芽后，通过胞吐作用释放。
健康个体的免疫系统可以限制溶细胞阶段；事实上，病毒糖蛋白和核酸被识别为病原体相关分子模式(PAMPs)，因此激活固有免疫反应和诱导IFN信号传导。而且，病毒复制激活宿主细胞应激反应。然而，所有疱疹病毒科的成员已经进化出了大量的效应器，能够下调参与IFN诱导的感知和信号通路、ISGs的表达和作用，以及引起由ER应激和DNA损伤反应引起的细胞死亡程序的失调。IFN反应的抑制使得疱疹病毒能够在初次感染后有效地进入潜伏期，而细胞死亡程序的调节是细胞类型特异性的，因此有多方面的作用。事实上，疱疹病毒通常能够诱导免疫细胞和处于溶细胞阶段的细胞的凋亡，进一步促进逃逸， 但当它们进入潜伏期，可以保护的细胞免于凋亡。两个重要的例子是HSV和VZV，它们分别能够诱导和抑制上皮细胞和神经元的凋亡。因此，参与这些过程的病毒蛋白适时表达：编码IFN反应的调节因子和程序性细胞死亡的启动子的即时-早期基因，在溶细胞阶段容易生成。一些效应器同样是被膜的一部分；因此，在病毒进入期间，一旦包膜融合到细胞膜上，它们就会发挥作用。相反的，阻断凋亡途径的效应器通常是LATs。
没有主要针对肺的疱疹病毒科成员；但是在特殊的情况下，它们中的一些可以引起间质性肺炎、支气管肺炎和ARDS。特别是VZV、CMV、EBV和HSV，它们与ICU患者的院内原发感染和再激活有关。CMV也是引起移植患者（特别是那些接受造血细胞移植的患者）、HIV感染患者和新生儿肺炎的最常见的机会性病原体。后一组也受到原发性围产期HSV感染的影响，其特征是全身播散，存在肺炎时结局更差。一般来说，功能完备的免疫反应可以控制疱疹病毒的溶细胞阶段、阻碍它们的播散，并推动进展到潜伏期，然后维持它。相反，肺的受累是免疫缺陷相关的疱疹病毒全身播散的常见结果，特别是那些与T细胞反应相关的免疫缺陷。一个重要的例外是VZV社区获得性肺炎，有免疫力的成人初次感染VZV时即可出现这种严重的并发症。
肺部受累是不同病理过程的结果，取决于疱疹病毒的种类。HSV肺炎主要由I型HSV引起，影响免疫缺陷患者或延长插管的有免疫力的成人。肺部表现可以为坏死性气管支气管炎至坏死性和间质性肺炎不等，通常由口唇HSV再激活进展至气管或肺感染引起。HSV可见于I型和II型肺泡细胞、上皮细胞和白细胞。感染引起的包涵体和合胞体的形成，导致明显的炎性细胞渗透到肺实质、出现坏死和肺泡出血。新生儿感染主要是在分娩期间获得的II型HSV感染，来源于急性感染的妇女。新生儿HSV感染中，约25%发生肺部受累，它是播散性、多器官感染的一部分，也是最严重的并发症。
CMV肺炎可以发生于新生儿和免疫缺陷患者。与HSV感染相似，这两类患者的肺脏受累是完全不同的。新生儿CMV肺炎主要由分娩期间或围生期感染引起，通常由直接的、下行性的呼吸道感染所致，提示在先天性感染中，肺部受累明显更少。相反，免疫抑制成人中的肺部受累是继发于初次感染或再激活后的全身扩散。最后，有免疫力的个体中也有CMV肺炎的报道，不过数量极少。无论患者的免疫状态如何，重复出现的免疫反应引起的弥漫的间质渗出，导致CMV肺炎以间歇性症状为特征。典型的CMV细胞病变作用以细胞质内和细胞核内的包涵体为特征，可见于I型和II型肺泡细胞、肺泡巨噬细胞和间叶细胞，反应了CMV广泛的趋向性。
VZV能引起有免疫力的成人高发肺炎，它是唯一具有这个特征的疱疹病毒科成员，虽然细胞免疫反应受损促成肺部受累。肺炎的发病原因为原发感染控制不良，在全身播散后到达肺部。罕见的，复发性肺部受累与免疫抑制患者VZV再激活有关。VZV肺部感染进展迅速，临床表现为间质性肺炎和ARDS，常死于难治性低氧血症。组织病理学以被感染的I型和II型肺泡细胞中出现包涵体为特征的、散在的出血性局灶性坏死。值得注意的是，VZV对单核细胞、白细胞和树突状细胞有趋向性，它们都能浸润到肺实质，并能导致它们的功能失调。这个特征尽管还没有被透彻理解，它是VZV播散到肺的基础，与被感染个体的免疫力无关。
人博卡病毒。人博卡病毒 (HBoVs) 是细小病毒科中的单链DNA (ssDNA)基因组裸病毒成员。它们可见于呼吸道疾病或有胃肠道临床症状患者的呼吸道样本中，并可能通过呼吸道传播，或经进食进入胃肠道。HBoV1首先在下呼吸道感染患者中被报道，被认为可能与急性呼气性喘息症和肺炎有关，而其他的博卡病毒更多的与腹泻有关。估计全球范围内，高达19%的2岁以下有急性呼吸道疾病的儿童携带HBoV1基因组，10%-20%有下呼吸道疾病的住院儿童的鼻咽部抽吸物HBoV1阳性。与HBoV相关的呼吸道疾病通常是轻微的，常以出现其他呼吸道病毒为特征。也有报道与HBoV1相关的严重的呼吸道感染，包括危及生命的急性细支气管炎和肺炎。
少量的来自体外试验和同源的人类细小病毒B19的数据提出的HBoV的复制模型表明，病毒首先结合到宿主细胞受体（唾液酸和硫酸乙酰肝素），触发网格蛋白介导的内吞作用。渗透到胞内体膜后，病毒颗粒通过微管运输进入细胞核。在细胞核水平，双链病毒DNA由宿主细胞酶合成。当宿主细胞进入S期，病毒mRNAs被转录；信使选择性剪接，表达8种不同的mRNAs，然后进入翻译。编码VP1的基因通过“渗漏扫描”翻译病毒VP2，VP3通过VP2裂解生成。非结构病毒蛋白通过滚动发夹机制，促进基因组复制。然后，NS1核酸内切酶识别病毒基因组的5’ 末端，有助于切除新合成的ssDNA基因组，这得益于一个名为结合点分辨力（junction resolution）的过程。在病毒复制这个阶段，新的ssDNA可以作为转录的模板和被衣壳化变成新的病毒粒子，随后随着宿主细胞溶解被释放。
由于缺乏动物模型以及可以体现它复制周期的良好的、可重复性细胞系，HBoV1的发病机制仍没有被阐明。研究表明，在转染HBoV1克隆并产生子代病毒颗粒后，HBoV1可以在人类胚胎肾脏HEK293细胞中复制。更重要的是，同样表明HBoV1可以感染顶端和基底外侧表面的极化的分化人类呼吸道上皮(HAE)细胞。这个迹象提示，HBoV1通过可能的纤毛功能改变、改变的细胞-细胞连接，或诱导上皮细胞肥大，在气道上皮水平上诱导组织损伤。
呼吸道病毒诱导的免疫介导损伤
正如上一节预料的那样，免疫系统在病毒感染中的作用，是保护免于、还是加重病毒诱导的损伤之间的平衡，界线很窄 (图2)。
针对呼吸道病毒的免疫系统的保护作用
免疫系统配备了模式识别受体(PRRs)，它们通过识别病毒和其他微生物特有的PAMPs来参与病毒感知。对病毒来说，它们的遗传物质充当PAMPs，病毒进入细胞或在细胞内复制、或来自死亡细胞的病毒复制中间体可以被宿主的PRRs发现。
识别病毒的关键受体是：(i) Toll样受体(TLRs)，比如TLR3 (双链RNA)，TLR7/8 (单链RNA)和TLR9 (非甲基化CpG DNA) ，以TRIF依赖的方式发出信号；(ii) 维甲酸诱导基因(RIG-I)样受体(RLRs)，包括RIG-I和黑色素瘤分化相关蛋白5 (MDA5) ，可以发现细胞质中不同长度的单链或双链病毒DNA以启动IFN信号传导；(iii) 核苷酸寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)，比如NLRP3，可以识别RNA病毒和细胞内的干扰以激活ASC/胱天蛋白酶-1依赖的炎症小体；(iv) 细胞质DNA病毒感受器比如RNA Pol III (转化病毒DNA为RNA以被RIG-I发现)、AIM2、IFI16和cGAS/STING可以激活炎症小体或IFNs。这些受体表达于呼吸道上皮细胞和组织驻留免疫细胞。病毒感知后，PRRs激活信号通路以触发I型和III型IFNs、促炎介质，包括细胞因子、趋化因子、抗菌肽的释放，以辅助预防和清除呼吸道病毒感染。
预防呼吸道感染。呼吸道持续暴露于外界环境中，增加了遭遇病原体的可能性。下呼吸道和上呼吸道有独特的防御能力，以发现和清除外来威胁，维持稳态和预防感染。肺上皮细胞末端的内皮细胞与驻留免疫细胞积极的监测外来威胁有关，在遭遇病毒后，免疫细胞比如中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞（DCs）、T细胞被募集以消灭感染。
（i）呼吸道上皮。呼吸道上皮由纤毛柱状上皮细胞和非纤毛气道基底细胞以及分泌细胞（浆液细胞、神经内分泌细胞、杯状细胞和棒状细胞）组成，分泌粘液、酶、蛋白酶和抗菌肽。它从鼻部上皮开始连续到气管、支气管、细支气管以及最终形成肺泡上皮(由AT-I和AT-II细胞构成)。
上皮细胞的细胞-细胞连接包括顶端紧密连接、底层粘附连接、缝隙链接和桥粒，提供不可渗透的结构以抵抗感染。在假复层柱状上皮细胞中，它们通过Na+、K+和Cl-的离子梯度保持基底至顶端方向性，以指导分泌和保障细胞间交流和运输。在某些情况下，尽管纤毛细胞凋亡，在H1N1和H3N2流感病毒感染期间，通过保持跨上皮细胞防御力和表达紧密连接蛋白，肺屏障功能仍能被保留。其他人报道，H1N1和H5N1流感病毒感染损伤上皮细胞紧密连接，影响上皮-内皮屏障，这种作用依赖于一种紧密连接蛋白——紧密连接蛋白-4的丢失。RSV感染期间，通过降低表达或切割紧密连接蛋白，比如闭合蛋白和紧密连接蛋白-1以及增强紧密连接蛋白-2的表达，这些炎症反应使得细胞-细胞连接不稳，屏障通透性增加。
由杯状细胞分泌的粘蛋白组成的黏液层通过形成物理屏障来保护上皮，这个物理屏障能对抗病毒进入和限制病毒到达肺表面。一些表达在肺中的粘蛋白亚型分泌(MUC5B、MUC5AC和MUC2)或绑定到上皮(MUC4、MUC13、MUC16和MUC21)。除了屏障功能，在IAV感染中，分泌的MUC5AC亚型充当唾液酸受体的诱饵（IAV结合的受体），由此限制上皮暴露于IAV。另外的研究表明，黏液层能感知病毒，比如单纯疱疹病毒(HSV) ，可以促进CXCL10的早期释放以及在IFN反应前就募集中性粒细胞。
肺泡腔中的脂蛋白和表面活性蛋白（由上皮细胞释放）有助于肺泡表面活性剂的结构和功能，并具有抗病毒功能。AT-II上皮细胞组织分泌表面活性蛋白 SP-A、SP-B、SP-C和SP-D。SP-B和SP-C，以减少肺泡表面张力，以承受在通气期间的动态变化，但抗病毒能力有限。SP-A和SP-D将在下面描述，功能相当于“胶原凝集素”或可溶性PRRs，通过肺泡巨噬细胞和中性粒细胞，可以感知一些病毒和微生物以及增强调理作用。
遭遇病毒后，肺上皮分泌一些细胞因子、趋化因子和抗菌肽(AMPs)。细胞因子(如，TNF-α、IL-6、IL-1β、G-CSF和GM-CSF)广泛调节免疫反应以及细胞增殖和成熟，并且控制病毒扩散（详见下文）。肺上皮细胞产生的趋化因子刺激中性粒细胞、T细胞、NK细胞、DCs、单核细胞和粒细胞募集至肺。另外，肺上皮细胞同样产生多肽，比如β-防御素、乳铁蛋白和一氧化氮（NO），具有抗病毒活性（详见下文）。肺中分泌性白细胞蛋白酶抑制剂抗病毒能力弱，但是可以保护肺组织的完整性，免于受到上皮细胞和炎性免疫细胞分泌的有害的蛋白水解酶的损伤。
气道上皮细胞通过调节肺的炎症状态维持稳态。举例，细胞通过在稳定状态下分泌IL-1RA和IL-1RII抑制剂预防异常的IL-1β应答。然而，在病毒感染期间，其他促炎细胞因子的释放可以迅速反转抗炎状态。
（ii）内皮细胞。肺部内皮是肺血管表面的动态的鳞状细胞层，对于血管稳态的调节有重要作用。在稳定状态下，内皮细胞有抗血小板、抗凝和纤溶特性，以及能保持血管完整性。在微生物感染时，内皮表达细胞因子、趋化因子、粘附分子和生长因子。
气道上皮是呼吸道病毒首个攻击目标，由于接近肺泡，病毒如RSV也直接感染肺血管内皮引起呼吸窘迫和大范围的组织损伤、炎症介质的渗透增加，导致肺水肿。内皮损伤会影响血管通透性和液体渗漏，而这种损伤也可以是白细胞驱动的炎症和肺泡上皮损伤间接介导的。
感染期间，微血管内皮细胞分泌巨噬细胞炎性蛋白1β(MIP-1β) and MIP-2 (CXCL2)或IL-8，以募集中性粒细胞到有炎症的肺部。活化的内皮同时产生促炎细胞因子、趋化因子和干扰素(如IL-6、TNF-α, IL-1β、CCL2、CXCL9、CXCL10和I型、II型IFN) 以及粘附分子(如PECAM [CD-31]、ICAM–1、VCAM和E选择素) 以募集白细胞到感染的部位和介导白细胞/内皮细胞粘附。
（iii）肺泡巨噬细胞。存在于肺泡腔内的肺驻留巨噬细胞能保护下呼吸道抵御外界病原体，它们占白细胞的90%以上。肺泡巨噬细胞具有高度吞噬作用，会吞噬所有肺泡腔中吸入的、惰性微粒，如非晶形硅酸盐、碳石墨颗粒，而不会触发炎症。健康的肺中，在肺泡上皮的作用下，维持巨噬细胞为免疫抑制状态，方能保持稳态微环境，而这种作用是通过表面活性剂的释放、一氧化氮、IL-10、TGF-β或GM-CSF信号传导来实现的。肺泡巨噬细胞通过下调共刺激分子的表达或通过表达结合到负性T细胞受体——CTLA-4的CD80，能保持T细胞处于失活状态。
病毒感染下呼吸道后，微环境迅速转变至炎症状态，抑制物被清除以激活肺泡巨噬细胞，启动宿主免疫反应和清除病毒。解决感染后，肺的急性炎症状态通过胞葬作用被逆转，这一过程会清除含有细胞毒性介质的炎症细胞。流感病毒感染后，胞葬作用主要由在炎症解决后仍留在肺泡腔的肺泡巨噬细胞驱动。肺泡巨噬细胞产生的脂质介质比如脂蛋白、保护素和消退素同样能增强胞葬作用。肺泡巨噬细胞通过产生TGF-β和IL-10，回到它们的原始休眠状态。
肺泡巨噬细胞在肺部病毒感染期间至关重要，比如RSV感染，它们通过分泌细胞因子和IFN介导早期的抗病毒反应。然而，在一些其他的呼吸道病毒感染中，即IAV和冠状病毒感染，肺泡巨噬细胞常常在肺中耗竭。实际上，在COVID-19患者中，疾病的严重程度与组织驻留巨噬细胞减少有关，伴随炎症性的单核细胞衍生的巨噬细胞堆积。
（iv）中性粒细胞。呼吸道病毒感染期间，中性粒细胞是首先迁移到肺的免疫细胞，并且对于清除感染的、死亡的细胞至关重要。中性粒细胞吞噬含有病毒颗粒和复制中间物的死亡细胞的病毒颗粒和凋亡小体。中性粒细胞释放胞内和胞外细胞毒性酶、AMP和ROS（由NADPH氧化酶生成）以灭活或清除病毒病原体。活化的中性粒细胞同样形成和释放由凝聚染色质和组蛋白组成的NETs（中性粒细胞胞外诱捕网），可以从生物物理学使得病毒无法活动并阻止病毒扩散。另外，活化的中性粒细胞同时可以通过分泌趋化因子募集更多中性粒细胞、通过分泌IFN-γ和抗原提呈活化T细胞或强化B细胞活性，以调节其他固有和适应性免疫反应。高效的中性粒细胞募集和活化可以在呼吸道病毒感染中发现疾病的发病机制。总的来说，感染部位中活化的、炎性中性粒细胞寿命短暂，因为它们经历凋亡和形成NETs(即程序性细胞死亡伴随NETs的形成，会被组织驻留巨噬细胞清除）。然而，肺泡腔中完全的中性粒细胞介导的活动（如释放ROS、髓过氧化酶、蛋白水解酶、趋化因子和NETs）会影响中性粒细胞死亡和无法有效清除死亡细胞，由于肺泡巨噬细胞引起过度的炎症和急性组织损伤。
（v）树突状细胞。肺驻留DCs包含CD103+或CD11b+常规树突状细胞（cDCs）和浆细胞样DCs（pDCs）。cDCs有两种类型：(i) CD103+、CD8α+、IRF8+ I型(或cDC1) 和(ii) CD11b+, CD8a+, IRF4+II型(或cDC2)。在稳定状态下，CD103+ cDC1细胞仍然与肺上皮相关，是主要的抗原提呈细胞(APCs)，在遇到抗原时负责激活CD8+ 和CD4+幼稚记忆T细胞。感染时，CD103+ cDCs是首先迁移至引流淋巴结(dLN) ，以引出CD8+ T细胞依赖的保护性免疫。流感时，CD103+ DCs缺乏会导致肺部细胞毒性T细胞(CTL)种群减少和严重的肺部炎症。CD11b+ DCs在感染的晚些时候到达dLN，增强效应淋巴细胞的扩散和促炎细胞因子的分泌。cDC种群都能驱动Th1活化和促进对后续感染的有效记忆反应。
稳态期间，cDC1细胞提呈抗原至CD8+T细胞的能力更强大，而cDC2细胞能更加有效地激活CD4+ T细胞。而在病毒感染期间，比如流感病毒，一些组显示cDC1能够诱导CD8+T应答，而另一些表明cDC2细胞更加重要。最近，单细胞分析显示在呼吸道病毒感染期间，cDC2细胞获得类似cDC1细胞和单核细胞来源细胞的性能（比如分别表达IRF8和CD64），使之成为高效的APCs，能够同时诱导CD8+和CD4+T细胞。这些由I型IFN诱导的炎性、表达CCR2的cDC2细胞与单核细胞来源的细胞不同，无法像APCs那样有效的工作。
pDCs也与病毒感知、启动免疫应答和产生大量I型IFN以及人类β防御素有关。尽管pDCs可以转运病毒颗粒至dLN，但是由于低表达共刺激分子，它们诱导幼稚T细胞应答的能力弱。pDCs在呼吸道病毒感染中的作用不同，取决于病毒类型。比如，pDCs对于IAV感知和清除不是必须的。然而，在RSV感染中，pDCs促进病毒清除和调节炎症以减少肺损伤。
（vi）单核细胞来源DCs。在感染期间，单核细胞来源DCs (moDCs) 和从单核细胞分化而来的巨噬细胞迁移至肺中。炎性单核细胞参与Th1分化、细胞毒性效应器应答，以及激活幼稚和记忆CD8+T细胞和NK细胞，以加快有效的病毒清除。由moDCs生成的I型IFN和趋化因子(例如CXCL10和CCL2) 扩大炎症反应并使募集到感染部位的炎性单核细胞增多。实际上，呼吸道病毒感染期间，CCR2+ 阳性炎性单核细胞增多或moDCs产生更高水平的NO和TNF-α，使得小鼠的死亡率和患病率更高。然而，moDCs的完全耗竭会引起不受控制的病毒播散，引起严重疾病。有趣的是，肺中炎性单核细胞的局部减少会减少炎症驱动的肺损伤，而不影响病毒清除。这些发现暗示获得肺中单核细胞数量和功能的良好的平衡，有益于宿主控制呼吸道病毒感染而无肺组织损伤。
（vii）组织驻留淋巴细胞。肺部中相对充足和种群多样的组织驻留淋巴细胞，在呼吸道病毒感染中协同早期骨髓反应，以在抗原特异性T细胞反应激活前发动有效的固有免疫反应。先天性淋巴样细胞(ILCs)包括自然杀伤细胞(NK细胞)，非典型T细胞包括恒定NKT细胞(iNKT细胞)、γδT细胞和黏膜相关恒定T细(MAIT细胞) ，构成固有组织驻留淋巴细胞。
ILCs是异质性细胞群，表达各种基因编码的激动性或抑制性受体，见于上皮屏障，可以在感染或损伤时启动迅速的免疫应答。基于表达转录因子的不同、细胞表面受体和产生的细胞因子，ILCs可以进一步分化为两个亚组。第一组ILC由1型ILCs (ILC1s) 和成熟NK细胞构成，表达转录因子Tbx21 (T-bet)。然而，它们因IL-12和IL-18而产生IFN-γ的能力不同。此外，ILC1主要是组织驻留细胞，而NK细胞仍在循环中，受趋化因子招募。ILC1s在其他组织驻留淋巴细胞前生成IFN-γ来启动病毒感染部位的早期抗病毒反应。在中性粒细胞活化后，NK细胞在数天内对病毒感染产生应答，产生IFN-γ、启动感染细胞的细胞毒性杀伤并触发更多的适应性免疫反应。NK细胞通过释放包含颗粒酶和穿孔素的细胞毒性颗粒、激活死亡受体来清除被感染的细胞，或通过抗体依赖细胞介导细胞毒性作用（ADCC）来抑制病毒播散。NK细胞同样通过产生IFN-γ来增强CTL活性。在IAV感染中，病毒通过抑制性受体信号传导，逃避NK细胞介导的杀伤 。一些流感病毒株感染NK细胞，即使无效，但是可以诱导凋亡，从而限制NK细胞依赖的细胞毒性作用。在RSV感染中，由NK细胞产生的IFN-γ可能引起组织损伤。然而，在IAV感染中，NK细胞能产生IL-22并启动组织再生。
ILC2s以Th2细胞因子、IL-4、IL-5和IL-13为特征，肺部中产生的IL-25、TSLP和IL-33可引起它们的分泌，主要影响感染解除后的组织修复。ILC2s通过产生双调蛋白（类似于CD4+ T细胞，由上皮细胞产生的IL-33介导）来启动修复。此外，在IAV感染清除后由ILC2s产生的IL-5，同样导致新的嗜酸粒细胞在肺部的沉积。有趣的是，ILC2s受I型和II型IFN-α的调节，（I型和II型IFN）它们产生于在病毒感染的早期，并且通过STAT1依赖的方式，可以抑制ILC2活性。ILC3s以表达视黄酸孤儿受体γt (RORγt) 转录因子和在感染中产生IL-17A和IL-22而闻名。ILC3s涉及组织修复反应。ILC3s主要功能在肠道，但是通过分泌IL-22，它可能同样能够限制病毒感染中气道的高反应性。然而，与ILC2s相似，ILC3s修复功能的益处可以被病毒感染中过度的I型IFN信号传导直接阻断。
“非典型”T细胞的定义是有限的T细胞受体多样性、无需MHC-I或MHC-II提呈即可识别抗原、以及它们迅速的效应器反应也可以激活下游T细胞介导的适应性免疫。基于TCRα库来区分1型 (或iNKT)和2型NKT细胞。iNKT细胞是呼吸道病毒感染中重要的细胞群；它们产生炎性细胞因子IFN-γ、IL-4、IL-17和 TNF-α，增强抗原特异性细胞毒性作用，并且通过APCs激活固有和适应性免疫应答，以在感染中保护机体。病毒感染期间产生的内源性脂质（被MHC-I类分子[CD1d]表达）和细胞因子激活iNKT保护性功能。人类流感的相关数据证实，在流感中，iNKT细胞通过调节髓样抑制细胞，对于宿主生存和解除感染是必要的。iNKT细胞同样影响RSV清除中，CD8+ T细胞的活化和扩张。
γδT细胞表达的更少多样化的γδTCR（对比起典型T细胞的αβ链），它出现在黏膜屏障表面，被不同的微生物病原体激活以建立炎症反应，同时调节组织稳态和修复。2003年SARS感染中存活的患者中，产生IFN-γ和介导SARS-CoV感染细胞的细胞毒性死亡的记忆γδT细胞种群扩张，可能直接促进患者生存。
MAIT细胞通过对MHC-I类蛋白、MR1的反应，能响应来自受细菌感染的细胞和酵母菌的多种多样微生物代谢物，但并不直接感知病毒分子。然而，MAIT细胞能响应IL-12和IL-18，产生IFN-γ、IFN-α和IL-17，以增强其他抗病毒免疫反应。这个发现在MR1缺陷、MAIT细胞种群缺乏的小鼠身上被证实，这些小鼠在致死性H1N1流感感染期间体重丢失更多、死亡率增加。然而，MAIT细胞活性增强病毒感染期间的炎症反应，有保护性和病理性功能。还不清楚，MAIT细胞活动是否还与严重流感感染期间过度的炎症有关。
（viii）B细胞和T细胞。适应性免疫系统通过抗体、B细胞和T细胞的作用，负责最终彻底清除病毒和产生（免疫）记忆。B细胞产生特异性中和抗体以调理和灭活病毒体，同时清除受病毒感染的细胞。中和抗体包裹病毒颗粒以减少他们的传染性，并且促进中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用。抗体同时结合到表达在受感染细胞表面的病毒蛋白并激活补体介导的ADCC。由于它在病毒清除中迅速和高效的作用，抗体介导的保护通常是疫苗接种策略中梦寐以求的结果。实际上，在感染前，血中出现针对鼻病毒和流感病毒的中和抗体，能有力地保护机体不受疾病侵扰。中和抗体也有交叉反应，可以提供针对各种各样的病毒的广泛的保护作用。例如，最近发现COVID-19患者血清中的中和性IgG可以识别出重复出现在冠状病毒家族中（SARS-CoV2、SARS和MERS）的刺突蛋白的共同的抗原表位。然而，正如之前在SARS中表现的那样，尽管有完全的保护性，COVID-19的抗体寿命可能相对较短，对比起普通的细胞介导的免疫应答。
CD4+滤泡辅助性T细胞(TFH) 通过在次级淋巴组织（B细胞成熟、增殖和储存所需）中形成生发中心，对于在感染中发动高效的B细胞应答至关重要。增加的 TFH细胞数量与（产生）更多的疫苗诱导的、流感特异性IgM和IgG抗体有关。在缺乏成熟T细胞的小鼠中过继转移CD4+ T细胞可以促进高效的抗体应答，在IAV感染中起到保护作用，但在缺乏T细胞和B细胞的SCID小鼠中则无这种作用。CD4+ T细胞的缺乏同时与SARS感染中抗体应答下降有关。无胸腺小鼠因为不能表达成熟的、有功能的T细胞，无法清除病毒并死于IAV感染。CD8+ T细胞在高致病性SARS感染中是至关重要的，过继转移SARS活化T细胞到SCID小鼠中，能促进生存并减少病毒负载。一个分析重症COVID-19患者血液的研究，在100%的患者中发现SARS-CoV2刺突糖蛋白特异性CD4+ T细胞，在80%的患者中发现特异性CD8+ T细胞，这些细胞在感染的早期并随时间推移而增强。
肺部也停驻CD103+ CD8+T细胞，也指组织驻留记忆T细胞 (TRM)，它能提供交叉保护作用，针对不同株的流感病毒和冠状病毒。TRM细胞的抗病毒细胞毒性作用被渗出的CD8+效应T细胞 (TEFF)增强。TRM 细胞在再感染时或不同株病毒的交叉反应中快速增殖和活化，这种活动被肺中的增加的TEFF 细胞增强。然而，随着暴露于有交叉反应的病毒的时间间隔的增加，TRM细胞通常被CD103- CD8+ 中央记忆型T细胞取代，在肺中表现出延迟的动力学和更多的炎症表型。
呼吸道病毒感染的清除
细胞因子、趋化因子和其他上皮和免疫细胞释放的因子，这些因呼吸道病毒感染产生的因子是发起合适的抗病毒反应的核心部分，可以限制病毒复制和播散。然而，高致病性病毒引起的保护性抗病毒途径的失调触发严重的免疫病理，侵蚀宿主的健康并引起组织损伤。响应病毒而产生的最初的抗病毒细胞因子是IFNs和IFN刺激基因(ISGs)，紧接着是促炎因子比如IL-1、L-6和TNF-α。趋化因子使得白细胞迁移到感染部位，以及在局部释放抗病毒细胞因子和效应剂。其他分泌的效应剂包括β防御素、NO和表面活性蛋白，作为抗微生物剂。
（i）干扰素和抗病毒ISGs。I型和III型IFNs是病毒感知时产生的主要的抗病毒物质，反过来能激活大量能够干扰病毒复制和传播的ISGs，负责关键和高效的抗病毒宿主反应。实际上，最近COVID-19 大流行中，疾病严重程度与IFN基因缺陷或出现抗IFN自身抗体有关。
I型IFN (包括IFN-α和IFN-β)与广泛表达的IFN-α/β受体（IFNAR）结合。而III型IFNs (IFN-λ1或IL-29；IFN-λ2/3或IL-28A/B)结合到由IL-10Rβ和IFNLR (IL-28R) 组成的异二聚体，后者特异性表达在黏膜上皮、树突状细胞和中性粒细胞。（这两种）IFNs都能激活JAK/STAT和IRF9，诱导大量重叠的抗病毒ISGs。几乎所有有核细胞分泌I型IFNs，IFN-λ由上皮细胞或肺部cDCs分泌，取决于（感染的）病毒和感染部位。病毒感染中，I型IFN首先激增，随后是IFN-λ，这对于去除病毒体和感染细胞至关重要，由此负性调节参与到组织修复和再生的免疫细胞，增强凋亡和抑制上皮细胞增殖。不像I型IFN和III型IFN，II型IFN（IFN-γ）并没有直接抗病毒作用，但在T细胞、iNKT细胞、NK细胞或ILCs激活时，能促进适应性免疫反应。
在病毒感染期间，人类呼吸道上皮细胞产生多于I型IFN的IFN-γ。最近的研究表明，两种IFNs，III型IFN在呼吸道上皮中占主导地位并且可能损伤更小。小鼠中，聚肌胞苷酸刺激（模仿RNA病毒）期间，IFN-γ主要由cDC1细胞产生，而I型IFN由上皮细胞、肺泡巨噬细胞和moDCs产生。此外，I型IFN产量在聚肌胞苷酸刺激或IAV感染早期达峰，而IFN-γ的产量没那么高，但在感染期间能保持更长时间。正如在Ifnar-/- or Ifnlr1-/-小鼠中观察到的，流感感染中，I型和III型IFNs在控制易感性和病毒清除方面有着不可或缺和协同的重要作用，这种作用会在IFNAR和IFNLR1双重缺陷的小鼠中更加明显。在SARS-CoV-2感染中，疾病严重程度与血中和支气管肺泡液中早期的、升高的和持续的I型IFN信号有关，而III型IFN水平随后升高并持续。I型IFN反应与有效的病毒清除有关，但引起严重的免疫病理。相对的，IFN-γ诱导的黏膜表面的初始抗病毒状态对于宿主的危害相对没那么大，对于控制病毒在上呼吸道的播散也很重要。
自分泌和旁分泌IFN反应启动级联式的特异性、抗病毒ISG表达，参与到（i）抑制病毒进入（如MX1、IFTIM和TRIM蛋白）；（ii）防止病毒释放（如蝰蛇毒素）；（iii）感染细胞凋亡（如PKR）和（iv）调节转录和转录后蛋白合成以及翻译过程（如蝰蛇毒素和ISG15）。一些激活IFN信号下游的ISGs，通过触发募集（趋化因子）、抗原提呈和释放其他细胞因子，同样参与到固有和适应性免疫系统。
（ii）趋化因子。呼吸道感染中，呼吸道上皮产生的趋化因子刺激免疫细胞的迁移和募集，以清除病毒。过量的趋化因子导致过度的白细胞浸润和随后过度的炎症反应，以及组织损伤。病毒感染期间，中性粒细胞的募集、生存和脱颗粒需要IL-8 (CXCL8)信号。IL-8失调引起中性粒细胞蛋白酶和ROS大量释放，导致肺组织损伤和ARDS。一种ISG，IP-10 (CXCL10)，介导不同白细胞的募集和活化。CXCL10/CCR3可防护呼吸道病毒，比如RSV，而IAV感染期间，过度的信号，通过不受控的免疫细胞介导的炎症，引起组织损伤。CCL2 (MCP-1)是一种单核细胞募集的介质，在呼吸道病毒感染中有双重作用。病毒感染中，由CCL2/CCR2信号传导诱导的单核细胞增加，对肺部病理有不良影响。然而，CCR2缺陷小鼠IAV病毒清除延迟，但是结局更好。另外，减少的CCL2表达与肺部上皮免疫调节因子A20缺失有关，导致IAV感染后期预后更好。CCL5 (RANTES)是一种ISG，介导T细胞、NK细胞、单核细胞、DCs和粒细胞趋化和激活，在肺部病毒感染中提供保护作用。CCL5反应有利于IAV感染小鼠的生存，但是加重RSV感染中的炎症和气道高反应性。
（iii）炎性细胞因子。除了IFN反应，呼吸道病毒感染期间肺部产生促炎细胞因子；这些细胞因子包括IL-6、TNF-α和IL-1，还有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)。IL-6通过调节单核细胞和T细胞的募集、分化和激活，以及下调中性粒细胞活性，控制向适应性免疫应答的过度。Il6r-/-小鼠的H1N1 IAV感染突显了IL-6在病毒诱导的中性粒细胞死亡的重要性，这对病毒清除、肺损伤和死亡率有负面影响。IL-6通过灭活Tregs，唤起记忆CD4+ T细胞，在随后感染中的病毒清除有重要作用。虽然高水平的IL-6与疾病严重程度相关，IL-6有助于控制病毒复制和扩散。同样，肺部TNF-α水平升高与严重的免疫病理有关，但是它是抑制病毒复制、增强受感染细胞的细胞毒性作用和白细胞产生细胞因子所需的。
另外的促炎细胞因子IL-1β，由病毒识别时活化的NLRP3 和/或 AIM2炎症小体迅速产生。IL-1β是从病毒感染中存活必备的，它增强中性粒细胞募集和CD8+ T细胞活化，但是对肺部炎症有负面影响。IL-18成熟同样也受NLRP3炎症小体的调节。在流感病毒感染期间，IL-18会增强活化的CD8+ T细胞产生细胞因子，并增强NK细胞的细胞毒性作用。然而，IL-8功能有两面性，因为其他的研究显示IL-18缺乏可以防止病毒扩散。像其他大多促炎细胞因子，需要良好平衡IL-18的水平和活性，这个平衡决定了细胞因子对宿主是有益还是有害的。
G-CSF和GM-CSF是髓系细胞的分化因子。G-CSF调节中性粒细胞，通过增强它的分化、扩张和生存。GM-CSF促进肺DCs和巨噬细胞的增殖和活化以辅助有效的T细胞应答和病原体清除。肺GM-CSF缺乏的小鼠极易受病毒感染，但外源性输注GM-CSF可以解救它们。
（iv）其他抗病毒因子。呼吸道上皮分泌几种抗微生物多肽、酶、蛋白酶抑制剂和氧化剂，可以直接抑制呼吸道病原体和/或调节免疫反应。肺泡腔产生的乳铁传递蛋白、β防御素、抗菌肽和NO干扰呼吸道病毒感染。
乳铁传递蛋白是一种糖蛋白，它通过直接结合到DNA和RNA病毒和阻断病毒进入所需的宿主受体，可以抑制感染。β防御素是阳离子多肽，通过在病原体膜形成孔样结构和引起基本营养素和铁的流出，能够中和病毒。β防御素1(BD1) 被组成性表达，而BD-2、-3和-4在感染时(如IAV) 被诱导（诱导性表达）。β防御素同时诱导上皮细胞产生细胞因子，并促进成熟DCs和T细胞的迁移。抗菌肽（LL37）由上皮细胞和中性粒细胞颗粒释放。LL37的抗病毒特性包括破坏病毒包膜和增强免疫细胞的募集以及炎症反应。外源性输注LL37能降低感染IAV的小鼠的死亡率、发病率和病毒滴度。呼吸道上皮组成性产生一氧化氮(NO) ，并被呼吸道病毒和促炎细胞因子进一步诱导。NO和其他活性氮（RNS）抑制病毒蛋白和程序，比如复制和转录。然而，RNS活性，像ROS活性，可以不加选择的改变宿主蛋白功能和引起肺损伤。
正如前述，高度保守、亲水性表面活性蛋白SP-A和SP-D或由AT-II上皮细胞分泌的“凝集素”具有抗病毒性能，蛋白在肺泡腔发现病毒并促进巨噬细胞清除病毒。SP-A和SP-D的C端凝集素型结构域充当PRRs，与呼吸道病毒表面和其他病原体中发现的复杂碳水化合物或相关毒素有不同的亲和力。在IAV感染中，SP-A通过它的α-(2,3)-链唾液酸基序完全结合到病毒HA蛋白，因此能阻止病毒进入。SP-D结合IAV病毒的HA蛋白到并促进其聚集，以扰乱病毒的最佳功能。感染IAV的SP-D缺乏小鼠病毒清除减少，并且在肺中有过度的炎症，这直接依赖于蛋白的PRR能力，独立于它的表面活性性能。有趣的是，人类中，基因多态性影响与严重流感疾病相关的SP-A、-B和-D的表达。
呼吸道上皮和内皮以及肺部驻留免疫细胞，积极地参与到呼吸道病毒感染的预防中。在病毒攻击期间，炎症细胞迅速地、大量地涌入，旨在防止、控制和清除感染。病毒体和受病毒感染细胞的清除以及阻止病毒播散，大大地依赖于感染部位受感染的上皮和活化的免疫细胞分泌的抗病毒细胞因子和趋化因子。感染期间，细胞浸润和激活是把双刃剑，因为保护功能可以变得对宿主有害，除非受控。尽管病毒与宿主一起进化以逃避和操控宿主免疫反应，活化的免疫细胞的进入和在受感染的肺中释放细胞毒素、抗病毒因子，这些行为严格受到呼吸道上皮和组织驻留细胞的调节。
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