陈根：致幻剂做药，治疗抑郁更安全？

文/陈根

根据世界卫生组织2019年的数据，全球有超过3.5亿人罹患抑郁症，近十年来患者增速约18%。同年，一项发表于《柳叶刀 · 精神病学》的调查研究推测，中国的抑郁症患者超过9500万人，抑郁症终生患病率达到6.9%。因抑郁者而起的死亡也成为青年组人群的第二大死因。

而药物干预治疗，则是抑郁症非常重要的治疗手段，但目前，治疗上仍依靠以传统抗抑郁药物为基础的综合治疗方法。经典抗抑郁药虽然能在初期有效改善大部分症状，但副作用和症状复发问题一直给患者带来巨大的困扰。

一个覆盖英国150家全科诊所的临床研究表明，当抑郁症患者有至少2次症状发作史或已服用抗抑郁药2年，在自我感觉良好的情况下停药后，有56%的人会在1年内症状复发，而继续维持药物治疗的患者在同等时间内复发率也高达39%——抑郁者患者们，需要更安全、更有效的药物。

2016年5月17日，来自英国伦敦帝国理工学院脑科学系的罗宾·哈里斯教授及其团队在《柳叶刀·精神病学》上报道了一项用裸头草碱（致幻剂）治疗耐药性抑郁症的临床研究结果，结果发现，除了一些患者在服药初期产生暂时的轻度焦虑外，所有患者对药物的耐受性较好。

       两次连续用药后，60%的患者在一周后症状完全消失，让患者的抑郁症评分下降显著，且效果持续了3个月以上。致幻剂由此进入药物研发人们的视线。

然而，直接使用致幻剂治疗抑郁症的策略也存在明显的缺陷。一方面，致幻类物质会导致病人产生幻觉，存在风险；另一方面，因为需要住院治疗和医生全程介入，其使用成本较高。因此，如何在激活作用靶点的前提下，将抗抑郁作用与致幻作用分离，成为致幻剂应用于抑郁症治疗的难点。

 而现在，在一项发表于《科学》杂志的研究中程建军课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜课题组合作，基于致幻剂与受体作用的分子机制，设计出一类无致幻作用的新型抗抑郁分子。这项研究为速效、长效抗抑郁药物的研发提供了一条全新思路。

目前，已知的致幻剂都是通过激活血清素2A受体（5-HT2aR）产生致幻作用的，但对于这个受体的作用机制，已有研究的认识还比较有限。因此，5-HT2aR与致幻剂结合的分子模式，就成为这项研究的出发点。

具体来看，此次研究人员通过对已上市的抗精神病药卢美哌隆的结构改造，设计出一款5-HT2aR的受体激动剂；随后在其基础上，进一步设计出一系列新型5-HT2aR受体激动剂。在小鼠实验中，化合物IHCH-7086通过对5-HT2aR受体的偏向性激活，表现出与致幻剂相当的抗抑郁作用，并且没有表现出致幻作用。

可以说，这项研究不仅深入阐明了致幻的分子机制，同时有助于理解致幻剂缓解抑郁症的药理机制，为新型速效、长效抗抑郁药物的研发提供理论指导。未来，人们有望开发出更安全、更有效的药物，为庞大的抑郁者患者人群提供帮助。