2型糖尿病(T2D)是一种代谢紊乱疾病,全球影响人群超过4亿,现已成为日益严重的健康问题。前驱糖尿病或中度高血糖症转变为 T2D 的风险很高,但通常不能被诊断出来。其中,高达70%的前驱糖尿病患者最终会患上糖尿病。
为了更好地了解 T2D 的早期阶段,斯坦福大学 & 杰克逊基因组医学实验室的研究者们,在今年的5月份在 Nature 杂志上发表了一篇“Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabetes”的文章,研究者对106名健康个体和前驱糖尿病个体进行了长达4年的随访,并对采集的样本进行多组学纵向分析,包括转录组,代谢组,细胞因子、蛋白质组以及微生物组等。下面小编就为大家解读一下这篇文献。
研究队列、实验设计与数据分析
图1 实验设计、样本队列和数据分析的概述
糖化血红蛋白 A1C 浓度:计算三个月内平均浓度,糖尿病≥6.5%>前驱糖尿病≥5.7%
空腹血糖浓度:糖尿病 ≥ 126 mg dl–1 > 前驱糖尿病 ≥ 100 mg dl–1)
口服葡萄糖耐量实验 OGTT:糖尿病葡萄糖≥200 mgdl-1>糖尿病前期≥140 mgdl-1,2小时测定
研究者评估了个体在不同时间点、个体与个体间,以及不同类型的分子和微生物间的差异。共描绘了624个健康基线样本,从图 2a 可以看出,临床试验结果和细胞因子个体间差异最大,而转录组具有相似的个体内和个体间差异。肠道微生物显示更高的人群间的差异。图 2a 的下图显示受试者之间基于 Top30 分析物的不同分离模式,不同颜色表示不同的受试者。
图2a 观察到的健康基线样本差异
3.呼吸道病毒感染(RVI)时,宿主分子通路和肠道及鼻腔菌群发生广泛变化
图3ab RVI 感染期间响应差异的动态变化
4.胰岛素抵抗者(IR)和敏感者(IS)对 RVI 反应不同,RVI 可能增加 IR 患糖尿病风险
与胰岛素敏感者(IS)相比,胰岛素抵抗者(IR)的 RVI 感染后变化较少,且受影响的通路也不相同(图3c)。值得注意的是,大多数免疫相关途径在 IS 者的 EE(感染早期)阶段被上调,而在 IR 者的 EL(感染晚期)阶段之前几乎没有明显的免疫应答。总体而言,RVIs 感染会使 IR 者发生代谢紊乱(如 T2D)的风险增加,同时也会让其 RVI 感染期间免疫应答受损。
图3c 胰岛素抵抗者(IR)和敏感者(IS)对 RVI 反应不同
5.胰岛素抵抗者(IR)宿主-菌群关联异于非IR者
研究者同时测量了宿主和微生物中的数千种分子,并比较胰岛素敏感(IS)和抵抗个体(IR)之间这种宿主-菌群关联的差异。发现 IS 者与 IR 者相比,具有不同的宿主-菌群关联,且肠道微生物之间的内部关联也存在不同。图5a显示每种肠道微生物在 IR 和 IS 者中独特且具有显著统计学意义的关联。图5b显示5种 IS 者显著特异,但 IR 者没有的肠道微生物与宿主代谢物之间的相关性。总之,这些观察表明菌群-宿主的关联在胰岛素敏感者和胰岛素抵抗者中存在不同。
图5 相互关系网络研究胰岛素抵抗者和胰岛素敏感者之间不同的多组学关联结构
6.单人多组学数据纵向追踪,发现 T2D 发病前的早期分子特征
对多组学图谱的分析揭示每个个体都有一组独特的分子,有别于群体平均值(图6a)。一名编号 ZNED4XZ 的受试者在受访时表现为“健康”,但是其代谢物和细胞因子与群体相比,表现为异常。这名受试者在最后一次首访的10个月后,被医院临床诊断为 T2D。
对这名患者纵向多组学数据的追踪,表明了她 T2D 发病的分子机制:白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)和高敏感 C 反应蛋白(HSCRP)在患者被确诊为 T2D 的最后三次健康访问时显著升高(图6b)。值得注意的是,沿着受试者的 T2D 发展路径,262个额外的分子遵循与 IL-1RA 相同的趋势。在与 IL-1RA 高度相关的分子中,研究者发现了一些外源性物质,如甲基尿酸和甲基黄嘌呤,它们是与葡萄糖耐量受损有关的肠道微生物的代谢物。
因此,通过对 T2D 进展期间的多组学检测,研究者鉴定了数百种分子,它们在 T2D 确诊前变化显著,且可能与该个体中 T2D 发展的潜在机制相关。
图6 通过纵向追踪揭示 T2D 发病前的个人特征
参考文献:
Zhou W, Sailani MR, Contrepois K, Zhou Y, et al. Ahadi S1Longitudinal multi-omics of host-microbe dynamics in prediabetes. Nature. 2019 May;569(7758):663-671.
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