二、药物稳定性及药品有效期
要点
1.药物制剂稳定性及其变化
2.制剂稳定化影响因素与稳定化方法
3.药物稳定性实验方法
4.药品有效期和t0.9
补充：药品质量特性
药品满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性。
1.有效性（效应程度）
我国——痊愈、显效、有效
国际——完全缓解、部分缓解、稳定
2.安全性
3.稳定性
4.均一性
进销存：近效期预警
（一）药物稳定性研究意义
①考察药物不同环境条件（温度、湿度、光线）下制剂特性随时间变化的规律
②认识和预测制剂的稳定趋势
③为制剂生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据
（二）药物的不稳定性
●化学：水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧——含量、效价、色泽变化
●物理：混悬剂颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化，片剂崩解度、溶出速度的改变——质量下降，引起化学、生物变化
●生物：内在-酶解
外部-微生物污染发霉腐败分解
1.水解（酸碱催化，反应加速）
①酯类（内酯）：酯健→醇＋酸
盐酸普鲁卡因（变黄）、硫酸阿托品
②酰胺类（内酰胺）：酰胺→酸＋胺
青霉素（粉针）、头孢、氯霉素（黄色沉淀，100℃、30min）、巴比妥
③其他：阿糖胞苷（粉针）、VB
酯类酰胺易水解，卡因脱贫青梅干
2.氧化
①酚类（酚羟基）：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠
②烯醇类：VC
③其他：芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类
VA、VD
酚类烯醇易氧化
省吧费水没有B
3.异构化
光学异构：左旋肾上腺素（外消旋化活性降低）
毛果芸香碱（差向异构）
几何异构：VA
4.聚合：氨苄西林钠浓的水溶液、塞替哌
5.脱羧：对氨基水杨酸钠
左旋毛果爱异构
岸边聚合对水脱
岸边聚合对水脱
（三）影响药物制剂稳定性的因素
1.处方因素
pH（H＋、OH －催化水解）、广义酸碱催化（缓冲剂）、溶剂（苯巴比妥钠注射使用丙二醇）、离子强度（无机盐，相同电荷增加降解）、表面活性剂（胶束屏障，吐温80使VD稳定性下降）、基质或赋形剂（乙酰水杨酸使用滑石粉/硬脂酸）
2.外界因素
温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分（CRH小易吸湿）、包装材料
QIAN酸碱盐用三季
温室光氧金宝财
（四）药物制剂稳定化方法
1.控制温度（抗生素、生物制品－无菌操作、冷冻干燥）
2.调节pH
3.改变溶剂
4.控制水分及湿度（干法制粒、流化喷雾制粒）
5.遮光
6.驱逐氧气（煮沸、通CO2/N2，真空包装）
7.加入抗氧剂/金属离子络合剂
常用抗氧化剂
①水溶性
焦亚硫酸钠/亚硫酸氢钠－偏酸
亚硫酸钠/硫代硫酸钠－偏碱
VC、半胱氨酸（注射剂）
②油溶性
叔丁基对羟基茴香醚（BHA）/二叔丁基对甲酚（BHT）/VE
③金属离子络合剂：EDTA－2Na
（五）药物制剂稳定化的其他方法
1.改进剂型与生产工艺
2.制成衍生物：盐类、酯类、酰胺类，前体药物
3.加入干燥剂及改善包装：二氧化硅
（六）药物稳定性试验方法
1.影响因素试验（强化试验）
高温、高湿、强光，10天→筛选工艺、选择包材、确定贮存条件
2.加速试验
化学动力学理论：含量降低与分解速度有关
6个月，预测稳定性
3.长期试验（留样观察法）
接近实际贮存条件下贮藏，1－2年，确定有效期！
（七）药品有效期
半衰期（药物降解50%所需的时间）
有效期（药物降解10%所需的时间）
——药品被批准使用的期限
《药品说明书和标签管理规定》
有效期至XXXX年XX月
有效期至XXXX年XX月XX日
有效期至XXXX.XX.
有效期至XXXX／XX／XX
有效期若标注到日，应当为起算日期对应年月日的前一天，若标注到月，应当为起算月份对应年月的前一月。
随堂练习
A：酚类药物易产生
A.水解反应
B.氧化反应
C.聚合反应
D.变旋反应
E.差向异构
『正确答案』B
维生素C降解的主要途径?
降解口诀！QIAN
酯类酰胺易水解
卡因脱贫青梅干
酚类烯醇易氧化
省吧费水没有B
左旋毛果爱异构
岸边聚合对水脱
A：关于药品稳定性的正确叙述是
A.盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度和水分影响，与pH值无关
B.药物的降解速度与离子强度无关
C.固体制剂的稳定性和赋形剂无关
D.药物的降解速度与溶剂无关
E.零级反应的反应速度与反应物浓度无关
『正确答案』E
在临床上，一些药物存在主动转运或载体转运，当药物浓度大到一定程度后，载体被饱和，药物的转运速度与浓度无关，速度保持恒定，此时为零级速度过程。
A：易水解的药物生产中原料的水分一般控制在
A.0.5%以下
B.1.0%以下
C.2.0%以下
D.3.0%以下
E.4.0%以下
『正确答案』B
阿司匹林、青霉素G钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁容易水解。
A：影响药物制剂稳定性的环境因素是
A.溶剂
B.pH
C.光线
D.离子强度
E.表面活性剂
『正确答案』C
光线提供的能量可激发氧化反应，加速药物的降解。许多酚类药物在光线作用下易氧化，如肾上腺素、吗啡、苯酚、可待因等。
A：不属于药物稳定性试验方法的是
A.高湿试验
B.加速试验
C.随机试验
D.长期试验
E.高温试验
『正确答案』C
①强化试验，是在高温、高湿、强光的剧烈条件下考察影响药物稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂工艺的筛选、包装材料的选择、贮存条件的确定等提供依据。
②加速试验。③长期试验（留样观察法）。
不包括随机试验。
A.药物异构化、混悬剂结晶生长、片剂溶出速度改变
B.药物水解、结晶生长、颗粒结块
C.药物氧化、颗粒结块、溶出速度改变
D.药物溶解、乳液分层、片剂崩解度改变
E.药物水解、药物氧化、药物异构化
1.均属于药物制剂化学稳定性变化的是
2.均属于药物制剂物理稳定性变化的是
『正确答案』 E、D
①化学不稳定性是指药物由于水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧，以及药物相互作用产生的化学反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化。
②物理不稳定性是指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。制剂物理性能的变化，不仅使制剂质量下降，还可以引起化学变化和生物学变化。
X：影响药物制剂稳定性的处方因素不包括
A.光线
B.湿度
C.广义酸碱
D.空气
E.金属离子
『正确答案』ABDE
ABDE属于外界因素。
A.水解 B.聚合 C.异构化 D.氧化 E.脱羧
盐酸普鲁卡因在水溶液中易发生降解，降解的过程，首先会在酯键处断开，生成有色物质。同时在一定条件下又能发生脱羧反应，生成有毒的苯胺。※
1.盐酸普鲁卡因在溶液中发生的第一步降解反应是
2.盐酸普鲁卡因溶液发黄的原因是
『正确答案』A、D
X：关于药物氧化降解反应表述错误的是
A.维生素C的氧化降解反应与pH无关
B.维生素E可促进药物氧化降解反应
C.含有酯键、酰胺结构的药物极易氧化
D.金属离子可催化氧化反应
E.药物的氧化反应不受温度影响
『正确答案』ABCE
微量金属离子对自氧化反应有明显的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大1万倍。D选项叙述正确。
X：提高药物稳定性的方法有
A.对水溶液不稳定的药物，制成固体制剂
B.为防止药物因受环境中的氧气、光线影响，制成微囊包合物
C.对遇湿不稳定的药物，制成包衣制剂
D.对不稳定的有效成分，制成前体药物
E.对生物制品，制成冻干粉制剂
『正确答案』ABCDE
ABCDE叙述正确，需准确记忆。
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