性发育异常疾病

染色体性别异常疾病

性腺性别分化异常疾病

表型性别分化异常疾病

重点难点

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性发育异常疾病的诊断

熟悉

性发育异常疾病的分类

了解

性发育异常疾病的发表机制

性发育异常疾病概述

·        一种性别发育异常的遗传异质性疾病的总称

·        病因包括染色体和基因层面的异常、药物等

·        最常见的表现为生殖器官发育异常

·        治疗有内分泌治疗、手术治疗、心理治疗

性发育异常疾病的分类

þ  性发育异常疾病（ disorders of sex development，DSD ）主要有染色体性别分化异常疾病、性腺性别分化异常疾病及表型性别分化异常疾病（女性假两性畸形和男性假两性畸形），主要表现为外生殖器的异常或性别反转。

流行病学

由于可能在任何年龄发现性异常，而并非在出生时发现，因此发病率并不确切，且估计不足。曾经有估计发病率约为0.018％。

性发育异常疾病的分类

染色体性别分化异常疾病	表型性别分化异常疾病
Klinefelter综合征（精细小管发育不全症）	女性假两性畸形
Turner综合征（性腺发育不全综合征）	男性假两性畸形
XX男性综合征
真两性畸形
性腺性别分化异常疾病	其他
单纯性性腺发育不全	单纯性尿道下裂
先天性无睾症	伴有肠道和尿道的发育畸形

表一：性发育异常的分型与表现

分型		表现
染色体异常型DSD	45，X	Turner综合征及各种亚型
	47，XXY	克氏综合征及各种亚型
	45，X/46，XY	混合性腺发育不良，卵巢型DSD
	46，XY/46，XY	嵌合型，卵睾型DSD
46，XY型DSD	性腺（睾丸）发育异常	完全性腺不发育（Swyer综合征） 部分性腺发育不良 双侧性腺退化 卵巢型DSD
	雄激素合成或作用异常	雄激素合成缺乏（例：17-羟化酶缺乏，5α -还原酶缺乏，StAR突变） 雄激素作用缺陷（例：完全性雄激素不敏感综合征，部分性雄激素不敏感综合征） LH受体缺陷（例：leydig细胞发育不良或发育不全） 抗苗勒激素及受体异常（苗勒管永存症）
	其他	例：重度尿道下裂、泻殖腔外翻
46，XX型DSD	性腺（卵巢）发育异常	卵巢型DSD 46，XX男性（睾丸型DSD） 单纯性腺发育不良
	雄激素过多	胎儿因素（例：21-羟化酶缺乏，11-羟化酶缺乏） 胎盘因素（芳香化酶缺失，P450氧化还原酶缺乏） 母体因素（黄体瘤，外源性雄激素补充过度等）
	其他	泄殖体外翻，阴道闭锁，苗勒管、肾、颈胸体节异常等

表二：既往“两性畸形”与现在DSD分型对照表

现在	既往
DSD	间性/两性畸形
46，XY型DSD	男性假两性畸形 XY男性雄性化不足 XY男性化不足
46，XX型DSD	女性假两性畸形 XX女性过度雄性化 XX女性男性化
真雌雄同体	卵巢型DSD
XX男性或XX性逆转	46，XX睾丸型DSD
XY性逆转	46，XY完全性腺发育不全DSD

染色体性别异常疾病

染色体性别异常疾病

þ  主要包括以下四个综合征

Ø  Klinefelter综合征（精细小管发育不全症）

Ø Turner综合征（性腺发育不全综合征）

Ø  XX男性综合征

Ø  真两性畸形

Klinefelter综合征（精细小管发育不全症）

þ Klinefelter综合征简称克氏综合征，又称精曲小管发育不全症

þ 该疾病是原发性睾丸功能减退症中最常见的疾病，也是引起男性不育最常见的遗传性疾病

þ  由于克氏征临床表现轻重不一以及临床医师对疾病的认识不足，目前仍有较高比例的病例未能确诊

þ  早期诊断及早期开始替代治疗能够在很大程度上改善克氏征病人的生活质量，并能预防雄激素缺乏可能产生的严重不良后果

þ  克氏综合征在男性新生儿中的发病率为1/1000～1/800，不存在种族或地域的差异

病因和发病机制

þ  克氏征的病因是性染色体异常，即病人具有两条或两条以上X染色体，包括标准核型、变异型等

þ 染色体数目异常主要是由于生殖细胞发育时，减数分裂性染色体不分离或合子有丝分裂性染色体不分离导致，减数分裂不分离为47，XXY形成的主要原因

þ  导致染色体异常的主要致病原因与父母生育时高龄、遗传因素等有关

临床表现

þ 临床特点为小而质韧的睾丸和雄激素缺乏的表现

Ø  睾丸小：青春期前病人可能表现为睾丸容积较正常略小；青春期中后期，表现为小而质韧的睾丸，发育时B超监测双侧睾丸的平均容积为4ml，约1/3的病人存在睾丸下降不良

Ø  第二性征男性化不全

Ø  形体特征出生时体重低，头围小，可有身体畸形；青春期一般能达到人群平均身高或更高，下部量大于上部量，指距的1/2大于上部量。病人可存在认知方面的异常

Ø  其他异常雄激素缺乏可导致骨质疏松、肌力下降。近1/3病人常伴有静脉曲张、静脉回流障碍导致的溃疡、血栓栓塞疾病的表现。病人还可有肥胖、糖耐量减退、糖尿病的表现，且糖尿病导致的死亡风险明显增高

实验室检查和其他检查

þ  激素测定：青春期前的黄体生成素（LH）、卵泡生成素（FSH）、睾酮（T）基础水平与同龄儿童相比无差异。青春期后，病人游离T水平下降，LH和FSH水平升高，GnRH兴奋试验可见促性腺激素反应增强

þ  染色体核型分析：血淋巴细胞的染色体核型分析可明确诊断

þ  睾丸B超：准确测量睾丸容积

þ  睾丸活检：显示典型的生精小管玻璃样变性、精原细胞丧失、睾丸间质Leydig细胞假瘤样增生

诊断与鉴别诊断

þ  诊断

Ø  典型病例根据病人睾丸小而硬、男性乳房发育、呈类无睾体型、智力发育障碍、第二性征发育不全等临床表现以及上述实验室检查可对本病作出诊断

Ø  血清FSH及LH升高提示病变在睾丸。进行染色体核型分析有特异性诊断意义。有助于对典型与不典型Klinefelter综合征作出诊断

þ  鉴别诊断

Ø  低促性腺激素性腺功能减退症也具有睾丸小、血清T明显减低的特点，但低LH、FSH及染色体核型分析可相鉴别

Ø  下丘脑-垂体病变引起的男性性腺功能减退，促性腺激素降低，在青春期前发病者睾丸小，质地如橡皮，在青春发育后发病者睾丸萎缩

Ø  成人获得性曲细精管损害者睾丸质地偏软

治疗

þ  当病人血清睾酮水平低于正常时，即可开始雄激素替代治疗

þ 治疗目标为血睾酮达到正常中等水平，并持续终身治疗

þ  常用药物：庚酸睾酮、十一酸睾酮肌内注射每次200～250mg，每2～4周注射一次

Ø  安雄、安特尔等口服制剂，口服后经淋巴系统吸收，适用于长期服用

Ø  起始剂量120～160mg/d，连续使用2～3周后，改为维持剂量40～120mg/d，可分为早、晚2次服用

Turner综合征

þ Turner综合征（特纳综合征）又称先天性卵巢发育不全症

Ø  是由于X染色体部分或完全缺失以及结构异常所致的一种疾病

Ø  在存活的女婴中，其发生率为1/5000～1/2500

Ø  典型Turner综合征的染色体核型为45，XO，临床表现为身材矮小，原发性闭经，第二性征发育不全以及多发身体畸形

病因和发病机制

þ  卵子或精子减数分裂过程中丢失1条X染色体或染色体不分离，形成45，X和47，XXX，或47，XXY两种细胞系，如果只有45，X细胞系存活下来，胎儿就成为45，X单体型

þ  X－连锁性状家系分析和DNA分析显示，77%的45，X病人是父本的X染色体丢失，23%是母本X染色体丢失

临床表现

þ  Turner综合征病人的临床表现差异大，典型者表现为身材矮小、性腺发育不全、淋巴水肿和躯体、内脏畸形，轻型者仅表现为最终身高略矮、卵巢早衰等

þ  典型的面容表现为多发黑痣、眼睑下垂、鱼形嘴、斜视。躯体畸形表现为身材矮小（一般<140cm）、颈粗短、颈蹼、盾行胸、肘外翻等，后发际低至颈部。第二性征发育不全，无乳房发育，无阴毛及腋毛生长，外生殖器为女性幼稚型

þ  可伴发自身免疫病，如自身免疫性甲状腺炎、Graves病及1型糖尿病等

实验室检查

þ  细胞遗传学分析：染色体核型分析是确诊该疾病的直接依据

þ  性腺激素：雌二醇、孕酮水平低下，而促性腺激素如FSH、LH水平明显升高

þ  生长激素：病人存在不同程度的生长激素缺乏，可采用胰岛素低血糖试验、精氨酸兴奋试验评价生长激素的分泌能力

诊断和鉴别诊断

þ  凡是女孩在儿童期生长缓慢、青春期无月经来潮、且存在多发先天性躯体畸形和内脏畸形者，应考虑到该疾病的可能，尽早进行性激素的测定和染色体核型分析以明确诊断

þ  超声检查发现颈部，如颈后囊性淋巴瘤以及全身水肿、浆膜腔积液、主动脉缩窄及左心发育畸形等，均提示Turner综合征可能

þ  应与垂体性侏儒症、呆小症及体质性青春期延迟等相鉴别

治疗

þ  生长激素的治疗

Ø  生长激素的治疗能够使大多数病人的终身高提高5～10cm

Ø  开始治疗年龄：如果患儿身高明显落后于正常生长曲线的第5百分位数时

Ø  学龄前（4～5岁）就应当开始治疗

þ  性激素替代治疗

Ø  Turner综合征病人需要采用雌激素治疗诱导青春期期启动

Ø  青春期结束后，还需要继续应用雌、孕激素模拟人工周期治疗

Ø  采用雌激素治疗诱导青春期启动的时间，一般是在15岁开始

þ  其他治疗：躯体及内脏畸形进行相应的治疗

XX男性综合征

þ  XX男性综合征是一种较为少见的染色体异常疾病，在男性中发病率约为1/20000

þ  临床表现和睾丸组织学所见类似克氏综合征，但智商、身高及四肢和躯干比例一般正常

þ  染色体核型46，XX

þ  大多数病人在青春期第二性征发育不全，需要睾酮替代治疗，治疗原则参照克氏综合征

真两性畸形

þ  真两性畸形是体内同时并存卵巢和睾丸两种性腺组织的一种性分化异常疾病

þ  本病的发病率约占全部两性畸形病人的10%

病因和发病机制

þ  真两性畸形的可能病因

Ø  单合子性染色体镶嵌，是染色体在减数分裂或有丝分离时发生错误所致

Ø  非单合子染色体镶嵌，是两个受精卵融合或两次受精的结果

Ø  Y-向-X或Y-向-常染色体异位

Ø  X-连锁或常染色体基因突变而具有Y染色体功能

临床表现

þ  性腺类型

Ø  约50%病人异常为卵睾，对侧为卵巢或睾丸，卵巢多在左侧，睾丸或卵睾多在右侧，可位于睾丸下降途径的任何位置

þ  生殖器官

Ø  外生殖器为两性畸形，常见为小阴茎或阴蒂肥大伴尿道下裂

þ  血清激素水平

Ø  血清睾酮水平低，E₂水平升高，LH和FSH升高

诊断

þ  所有外生殖器两性畸形的病人都应考虑存在真两性畸形的可能性，如果染色体核型为46，XX/46，XY，则这种可能性非常大，如果是46，XX或46，XY核型不能排除诊断。诊断的确定有赖于证明体内存在睾丸和卵巢组织

治疗

þ  治疗措施取决于诊断时病人的年龄和内外生殖器官的功能状态。在婴儿期诊断的病人，可根据内外生殖器官的功能决定性别取向，年龄较大的病人应以社会性别作为抚养性别。46，XY核型病人一般应作为女性抚养，卵巢保留，卵睾切除，外生殖器整形，青春期年龄给予雌激素替代治疗

 

性腺性别分化异常疾病

单纯性性腺发育不全

þ  本病的两种类型：46，XX型单纯性性腺发育不全，46，XY型单纯性性腺发育不全。基本特点是染色体核型为46，XX，或46，XY，性腺为条索状结缔组织，表型为女性，身材正常或偏高，躯体畸形少见

先天性无睾症

þ  先天性无睾症又称胚胎睾丸退化综合征，胎儿睾丸在胚胎8～14周时退化，功能丧失，病因未明。病人具有正常男性染色体核型，无睾丸组织，临床表现因睾丸功能丧失发生的时间有所不同

表型性别分化异常疾病

女性假两性畸形

þ  定义

Ø 染色体核型为正常女性型，性腺为卵巢，生殖导管衍化器官为子宫和输卵管，而外生殖器发生了男性化改变，轻度异常只有阴蒂肥大，重度病人阴唇有不同程度融合，甚至阴茎型尿道

þ  发病机制

Ø  胚胎时期出现高雄激素的环境，病因包括21-羟化酶缺乏、11β-羟化酶缺乏症、3β-羟化酶缺乏症、胎盘方香化酶缺乏症、糖皮质激素受体基因突变及母体卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤等

男性假两性畸形

þ  定义

Ø  染色体性别和性腺性别分化均为正常男性的个体，生殖导管和外生殖器发生了完全性或不完全性女性化

þ  病因

Ø  常见的病因包括性腺发育不全性男性假两性畸形、睾丸间质细胞无反应综合征、睾酮生物合成异常、雄激素作用异常等

 

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内科学

内科学在临床医学中占有极其重要的位置，它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义，是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广，包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科，为临床各科从医者必须精读的专业。