EGFR TKIs治疗非小细胞肺癌EGFR罕见突变（非20外显子插入）新进展
【翻译】颉薇
【审校】张萍 王军
河北医科大学第四医院
【导读】
非小细胞肺癌EGFR基因突变大多以19外显子缺失及21外显子L858R突变为主，而这两个突变位点以外的突变统称为EGFR非经典突变或罕见突变。根据现有研究数据，大约10%到20%的NSCLC患者存在EGFR罕见突变。鉴于EGFR罕见突变样本量少且具有高度异质性，可获得的前瞻性数据非常少，同时相应的检测技术也并不十分成熟，因此对于合并罕见突变位点患者的治疗仍具有很大的难度和挑战性。作者综述了目前EGFR罕见突变对不同EGFRTKIs敏感性的数据，其中重点研究酪氨酸激酶受体结构域中的主要罕见突变，如G719X（外显子18）、S768I（外显子20）和L861Q（外显子21），复合突变和更为罕见的突变，建议在肺腺癌患者的治疗中，应将EGFR罕见突变检测纳入到所有的一线基因检测中，这将有助于根据患者的精准基因分型来制定个体化治疗策略，从而改善这一部分患者的预后。
（张萍 王军）
【引言】
EGFR突变在NSCLC中相对常见，但它们在不同种族中发生的几率各不相同，大约有10%~15%的白种人和30%~50%的亚洲人存在EGFR突变。TKIs是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗方案，其疗效明显高于标准化疗。目前第一代可逆EGFR TKIs（吉非替尼和厄洛替尼），第二代不可逆ErbB阻滞剂（阿法替尼和达克替尼）以及第三代不可逆EGFR TKI（奥希替尼）已在多个国家上市。
关于这几种TKIs的有效性以及耐受性问题也备受关注，目前的前瞻性试验表明第二代和第三代TKIs比第一代TKIs更有效。近期发现奥希替尼在OS上比第一代TKIs更具有优势，且耐受性更好，因此其已成为EGFR突变阳性NSCLC患者的标准一线治疗。然而对于存在EGFR罕见突变的患者而言，制定最佳治疗方案仍较为复杂。尽管不同研究对罕见突变发生率的预估各不相同，但它们约占EGFR突变阳性的10%~20%。目前比较不同EGFR TKIs有效性的头对头的临床试验主要涉及如19外显子缺失(Del19)和21外显子L858R点突变在内的常见EGFR突变，主要包括LUX-Lung 7 (阿法替尼vs吉非替尼),FLAURA (奥希替尼vs厄洛替尼以及吉非替尼)和ARCHER-1050 (达克替尼vs吉非替尼)。另外，LUX-Lung 3和LUX-Lung 6这两个试验还比较了阿法替尼和化疗在所有EGFR突变位点中的作用。目前EGFR TKI相关的研究主要集中在常见突变位点上，关于罕见突变位点的前瞻性临床数据较少，同时相应的检测技术也并不成熟，因此对于合并罕见突变位点患者的治疗仍具有一定难度。
酪氨酸激酶受体的结构域由EGFR18到24外显子编码，突变位点通常位于18到21外显子之间，这也是对EGFR TKIs耐药性和敏感性起到关键作用的区域，所以突变位点的检测一般集中在该区域。随着下一代测序和多重聚合酶链反应技术的发展，使得临床上对于罕见突变位点的检出率有所提升，此外血浆检测方法的普及提高了那些不符合或拒绝组织活检患者的EGFR突变位点的检出率。目前癌症数据库的体细胞突变目录中纳入了600多个EGFR突变类型，关于它们对致癌途径的生物学影响以及对EGFR TKIs的敏感性或耐药性方面，许多都是未知的。显而易见的是，许多肿瘤具有只在一部分肿瘤细胞中出现的低变异等位基因频率的“亚克隆性”EGFR突变，这些亚克隆突变可能是独立发生的，也可能与EGFR常见或罕见的单一突变(称为“复杂”或“复合”突变)共存。由于不同突变对EGFR蛋白的三级结构影响不同，因此它们对EGFR TKIs的敏感性也不相同。众所周知，20外显子插入突变通常对经典的EGFR TKIs不敏感，此外，鉴于不同EGFR TKIs之间结构和生化的差异，可以推测出它们对单个突变的作用将是不同的。
本文罗列了目前EGFR罕见突变对不同EGFR TKIs敏感性的数据，其中重点研究酪氨酸激酶受体结构域中的主要罕见突变，如G719X、S768I和L861Q，复合突变和更为罕见的突变。虽然20外显子插入是EGFR罕见突变中最常见的一类，并且具有高度异质性，但它们在很大程度上对EGFR TKIs不敏感(尽管某些特定的突变似乎对EGFR TKIs敏感，特别是对第二代和第三代TKIs在图1A和B中总结）。关于NSCLC EGFR20外显子插入突变的治疗已在其他地方进行了详细的回顾，本文将不再讨论。
【主要罕见突变：外显子18 G719X、20 S768I和21L861Q突变】
除了20外显子插入，最常见的EGFR罕见突变包括G719X(G719S、G719A、G719C和G719D替换)、S768I以及L861Q，它们分别位于外显子18、20和21。这些突变分别约占所有NSCLC EGFR突变的3%、1%和1%。主要的罕见突变特别是G719X，经常与其他EGFR突变共存。临床前试验显示，主要的罕见突变对第二代和第三代EGFR TKIs比第一代EGFR TKIs更敏感。
总体而言，有关主要罕见突变敏感性的临床前研究结果与现有的临床数据是一致的，由于带有EGFR罕见突变的患者通常不纳入随机试验，因此可获得的前瞻性数据非常少。LUX-Lung3和6的综合分析，以及LUX-Lung2的2期试验，纳入了75名接受阿法替尼治疗的罕见突变患者（表1），在这些患者中，分别有18名、16名和8名患者的肿瘤存在G719X、L861Q和S768I突变，缓解率分别为78%、56%和100%，中位无进展生存期(PFS)分别为13.8、8.2和14.7个月。基于上述研究结果，美国食品和药物管理局和欧洲医学会已经批准阿法替尼用于具有任何EGFR位点突变(除Del19和L858R突变之外)的NSCLC患者。
虽然III期FlAURA试验排除了存在罕见突变的患者，但韩国最近的一项2期研究(KCSG-LU15-09)表明，具有主要罕见突变的肿瘤患者一般对奥希替尼敏感（表1），G719X（n=19）、L861Q（n=9）和S768I（n=8）突变的缓解率分别为53%、78%和38%，中位PFS分别为8.2个月、15.2个月和12.3个月。III期NEJ-002试验(吉非替尼vs化疗)的亚组分析表明，与阿法替尼和奥希替尼相比，G719X、S768I和L861Q突变对吉非替尼的敏感性较低，缓解率仅为20%，吉非替尼联合铂双联化疗与单独使用吉非替尼相比，可改善PFS和OS，却增加了毒性，因此化疗联合EGFR TKI对EGFR罕见突变可能有效，但还需要更深入的研究。目前还没有关于罕见突变对达克替尼或厄洛替尼敏感性的前瞻性数据。
来自“真实世界”的研究数据证实了第二代和第三代EGFR TKIs对主要罕见突变的作用。最近的一个包括来自扩大准入计划、IIIb期试验、非干预性试验和使用阿法替尼治疗罕见突变患者的病例系列研究的综合数据库，其中在接受阿法替尼一线治疗的315名患者中，分别有62名、55名和10名患者存在G719X、L861Q和S768I突变，缓解率分别为63%、60%和63%，中位治疗失败时间分别为14.7个月、10.0个月和15.6个月。
一些真实世界的研究已经评估了第一代EGFR TKIs对主要罕见突变的不同作用（表1），但当主要罕见突变与常见的EGFR突变同时出现时，其缓解率似乎与只针对常见突变观察到的相似，此外，G719X与L861Q的复合突变对第一代EGFRTKIs具有中度敏感性。一些真实世界的研究是基于相当大的患者队列，例如在中国进行的一项多中心回顾性研究中，评估了接受厄洛替尼/吉非替尼治疗的G719X(n=78)、L861Q(n=57)或S768I(n=7)突变患者的结果，缓解率分别为37%、40%和33%，总体中位PFS为6.5个月。在另一项规模较小的台湾研究中，携带G719X(n=15)和L861Q(n=15)患者的缓解率分别为53%和60%。其他在中国进行的真实世界的研究内容大体上是一致的，对于存在主要EGFR罕见突变的患者，第一代EGFR TKI的缓解率为(21%-47%)，PFS(中位数6.0-8.9月)。一些真实世界的研究尝试比较不同EGFR TKIs对存在罕见突变患者的作用，例如中国的一项单中心回顾性分析比较了厄洛替尼/吉非替尼(n=14)和阿法替尼(n=10)对存在G719X/L861Q/S768I突变患者的疗效，虽然患者例数较少，但应用厄洛替尼/吉非替尼患者的PFS(2.6个月)低于阿法替尼（18.3个月；p=0.12），缓解率分别为57%和70%。
最近的一项回顾性研究评估了51名应用奥希替尼的罕见突变患者，其中20人从未接受过任何系统性治疗，在这项分析中，G719X（n=4）和L861Q（n=10）患者的中位治疗时间分别为5.8个月和19.3个月。个案研究表明，在真实世界中，奥希替尼对主要EGFR罕见突变的患者有效，例如最近的一项研究表示奥希替尼对一名存在S768I突变的软脑膜转移患者有效。
根据现有的临床前和临床数据，由于阿法替尼和奥希替尼的体外效能比第一代TKI更高，而且作用较一致，因此我们建议将阿法替尼或奥希替尼作为未接受过治疗且存在主要罕见突变患者的一线治疗。然而在缺乏对于罕见突变患者的头对头比较数据的情况下，治疗选择最终将基于医生的偏好，且可能受到外部因素的影响，如可获得性、耐受性、中枢神经系统(CNS)活动、伴随EGFR突变的存在，以及获得性耐药后二线治疗选择的潜在可用性，其中潜在的中枢神经系统活动是一个需要考虑的重要因素。最近的一项规模较小的研究表明，在发生中枢神经系统转移的EGFR突变阳性的NSCLC患者中，EGFR罕见突变相对常见(54%)，尽管奥希替尼和阿法替尼对EGFR突变阳性的NSCLC患者的脑转移均有效，并可降低中枢神经系统进展的风险，但关于它们对存在罕见突变的脑转移瘤的作用，可获得的数据有限，只有一项小型患者病例系列分析报告表示这两种药物在这种情况下都有效，但仍需要更多的数据去印证。
其中需要考虑的重要因素是耐受性和患者可能发生的不良事件(AEs)，这取决于他们的整体健康状况。一般来说，与第一代或第三代TKIs相比，阿法替尼似乎与某些发生率更高的不良反应有关，特别是腹泻和皮疹/痤疮。目前仍缺乏阿法替尼和奥希替尼疗效对比的头对头的临床研究，但奥希替尼的毒性相对较低，这可能与奥希替尼对野生型EGFR基因抑制活性较低有关，这对关于阿法替尼耐受剂量方案的调整有所帮助。然而值得注意的是，在LUX-Lung7和FlAURA中，由于治疗相关不良反应而中止的情况相似(分别为6%和10%)，这表明减小剂量和对症支持治疗可以有效减轻接受阿法替尼治疗的患者所发生的不良反应。然而，在个别存在罕见突变患者的治疗选择时，先前对耐受性的了解是极为重要的，特别是现有的临床数据表明，多种EGFR TKI可能对一种特定突变类型而言均有效。
【其他EGFR罕见突变】
虽然数据有限，但总的来说，在临床前研究中，“其他”罕见突变(即未归类为20外显子插入或de novo T790M的突变)对阿法替尼和奥希替尼的敏感性似乎比第一代EGFR TKI更高，但不同突变的相对敏感度差别很大，随后将详细介绍其他罕见突变的现有临床数据。
18外显子(G719X除外)
除G719X外，在NSCLC患者中发现的其他18外显子罕见突变包括E709X(~0.3%)和18外显子缺失(Del18)(~0.3%)。E709X通常作为复合突变的一部分出现，在临床前研究中，它对阿法替尼的敏感性比其他TKI更高，有关E709X对EGFR TKIs的敏感性的临床数据很少。在两项回顾性分析中，第一代TKI对E709X突变患者(主要作为复杂突变的一部分；n=8和n=18)有效(缓解率分别为53%和50%；中位PFS=6.2%)。在阿法替尼罕见突变数据库中发现其对8名E709X患者(其中5名接受了预处理)中的3名患者有效。目前该位点没有关于奥希替尼的数据。
在阿法替尼罕见突变数据库中发现了两名携带Del18突变的患者，阿法替尼对这两名患者均有效，相比之下，接受第一代EGFR TKIs治疗的4名患者中，只有1名有效。作为KCSG-LU15-09的2期试验的一部分，一名携带Del18的患者接受了奥希替尼的治疗，但并没有效果。
19外显子
19外显子罕见突变包括罕见的替代突变，如L747P/S、插入缺失以及包括L747_A750>P和诸如I744_K745KIPVAI的插入，这些罕见突变似乎对EGFR TKI的敏感性不同，这也进一步突显了精准基因检测以及对19外显子突变进行细分的重要性。现有的临床数据表明，L747P/S突变对第一代EGFR TKIs具有耐药性，但可能对阿法替尼敏感，在一项包含5名患者的研究中，阿法替尼对其中4名患者有效。此外在KCSG-LU15-09试验中，有一名患者存在L747S突变，且奥希替尼治疗有效。
虽然插入缺失被归类为Del19突变，但它们对EGFR TKI的敏感性不同，例如与常见的Del19突变相比，L747_A750>P突变应用厄洛替尼的预后较差。最近的一项研究表明,阿法替尼对外显子19 插入缺失突变(n=4,不包含L747_A750> P)有效，但PFS与经典的Del19突变相比要短。
20外显子（不包含S768I和T790M）
除了S768I，还有许多其他的外显子罕见突变，包括L774X、R776X、V786M 和 Q787Q。与第一代TKI相比，此类罕见突变对阿法替尼和奥希替尼的临床前数据显示敏感性更高，但这一部分的临床数据较少。
21外显子（不包含L861Q）
总的来说，在临床前研究中，极其罕见的21外显子突变似乎对阿法替尼和奥希替尼比第一代TKIs更敏感，但这一方面临床数据很少，不过报告了阿法替尼对携带L858M、21外显子缺失、H870R 和L861P的患者有效。最近一篇关于对吉非替尼耐药患者的研究，该患者具有复合突变，包括 R670W（17外显子）、H833V和H835L，随后应用的阿法替尼对该患者有效（PFS > 7 个月），但对奥希替尼产生获得性耐药。据我们所知，尚无评估奥希替尼作为罕见21外显子突变的一线治疗临床数据，然而临床前数据表明此类突变对奥希替尼具有较高的敏感性。
【复合突变】
随着敏感度检测技术的发展，复合突变的发生率似乎比以前认为的要高得多，最近的数据表明，高达25%的EGFR突变阳性的NSCLC患者存在复合突变，这些通常包括克隆驱动突变和亚克隆突变。这种突变可能在治疗期间增加，且在某些情况下可能对第一代TKIs产生获得性耐药。
复合突变对EGFR TKIs的敏感性或耐药性在很大程度上受伴随突变的影响，如果已知这两种突变都对特定的 EGFR TKI 敏感，则敏感性通常与对单个罕见突变的敏感性相当，相反，敏感和拮抗突变的共存会降低对药物的敏感性。在体外，与只存在L858R突变相比，Q787R + L858R和H870R + L858R 双突变对吉非替尼的敏感性减低。临床前研究表明，与第一代或第三代TKIs相比，第二代EGFR TKIs在复合突变中更有效。迄今为止对EGFR复合突变（两种罕见突变）进行的最全面的临床前分析，评估了基于细胞试验的69例不同组合对不同 EGFR TKIs（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼）的相对敏感性。这些突变中，其中37例对厄洛替尼/吉非替尼敏感，对于其他突变，作者建议18例应用阿法替尼，4例应用奥希替尼，6例应用阿法替尼/奥希替尼，3例应用新药研发。阿法替尼主要被推荐用于涉及 E709X、S768I 或 G719X的复杂突变，奥希替尼通常被推荐用于在耐药环境中涉及T790M的复杂突变。在这69例复合突变中，62例对阿法替尼高度敏感（涉及T790M的复合突变不敏感），45例对奥希替尼高度敏感。
对于复合突变的治疗应基于已知突变位点的敏感性/耐药性，特别是伴随突变。然而，由于复合突变具有高度异质性，且通常涉及极其罕见的突变，因此缺乏可参考的临床数据。在阿法替尼罕见突变数据库中，40例接受一线阿法替尼治疗的患者为复合突变（两个或多个罕见突变；两名患者也有一个共同突变）28，在这些患者中，26名至少存在一个主要的罕见突变，在可评估的患者中，缓解率为77%，中位有效持续时间为16.6个月；而在那些包含主要罕见突变位点的复合突变患者中，缓解率为78%，中位有效持续时间为17.1个月。关于奥希替尼的数据较少，在KCSG-LU15-09 的II期试验中，四例患者存在复合突变（两名为G719X +L861Q，两名为S768I + G719X），奥希替尼对其中三例有效。一些真实世界的研究表明，具有复合突变的患者可能对第一代EGFR TKIs敏感。在一个由46例复合突变患者组成的异质性队列中，分别接受吉非替尼 (n = 25)、厄洛替尼 (n= 10) 或阿法替尼 (n =11) 治疗，中位PFS为12.3个月，中位OS为31.0个月。然而如果复合突变包含共同突变（中位PFS= 12.9个月；中位OS =35.1个月），其结果比不包含共同突变的情况（中位PFS = 7.9个月；中位OS = 15.0个月）要好。在另一项规模较小的研究中，7例接受厄洛替尼治疗的患者缓解率为86%。同样，在一项针对11例患者的韩国队列研究中，其中例患者具有两种罕见位点的复合突变（8例具有主要的罕见突变：G719X +其他 [n =6]；S768I+其他 [n = 2])，缓解率为82%，中位PFS为5.1个月。然而，其他研究表明，除了Del19和L858R，罕见突变的存在会降低对第一代EGFR TKIs的敏感度。在一项回顾性分析中，吉非替尼对复合突变患者（n = 11）的缓解率仅为18%。在另一项研究中，复合突变患者（n = 20）的缓解率和中位PFS分别为60%和5.3个月，而只存在Del19或L858R患者的缓解率和中位PFS分别为74%和8.5个月。总体而言，有证据表明，尽管在某些情况下第一代TKIs是一种有效的治疗选择，但对于存在复合突变的患者，应考虑使用阿法替尼或奥希替尼。鉴于复合突变的广泛异质性和临床数据的普遍缺乏，临床医生应先查阅可参考的数据库并针对不同突变位点敏感性的差异，再对患者制定个体化的治疗方案。
【结论和建议】
精确识别EGFR突变类型和等位基因变异频率对于临床决策至关重要，同时需要认识到EGFR突变的异质性和复杂性，并对罕见和复合突变采用更灵敏、更全面的检测方法。然而，鉴于EGFR罕见突变具有高度异质性且发生率通常较低，目前尚无前瞻性临床试验数据来比较不同EGFR TKIs 或化疗的疗效，因此尚未确定最佳的一线治疗方案。尽管如此，我们建议基于目前仅有的数据，将阿法替尼或奥希替尼作为主要EGFR罕见突变可能的一线治疗选择。事实上，根据对LUX-Lung 2、3 和6 中36名患者的亚组分析，阿法替尼已被批准用于治疗具有非耐药性罕见突变的NSCLC患者。但由于这些突变发生率较低，目前的证据水平还不够。因此对于极其罕见的突变，在治疗的选择上很大程度仍然是主观的，目前临床医生可通过可用的体外、计算机、临床前和临床证据以及耐受性数据来制定治疗方案。
奥希替尼是目前唯一获批的涉及T790M复合突变的TKI。关于存在20外显子插入突变的患者可参加临床试验，从而进一步地探索这一部分人群的治疗方案。迄今为止有限的临床数据表明，存在E709X、L747P/S、Del18罕见突变和某些19外显子插入缺失突变可能对阿法替尼或奥希替尼敏感，但这一部分的前瞻性临床数据有限，其中阿法替尼罕见突变数据库(www.uncommonegfr mutations.com)、MyCancerGenome(www.mycancergenome.org)和OncoKB (www.oncokb.org) 或许能提供阿法替尼或奥希替尼在疗效方面的数据。
【文献来源】
Recent Advances on the Roleof EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon,Non Exon 20 Insertions, EGFR Mutations.J Thorac Oncol. 2021 May; 16(5): 764-773. doi: 10.1016/ j.jtho. 2020.12.002.
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（责任编辑：包永兴）
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