一文回顾 | 那些EGFR中的罕见突变

非小细胞肺癌（NSCLC）以驱动基因为主的分子靶向治疗较化疗呈现出明显的生存优势，其中针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗研究较为深入。EGFR基因突变主要见于18、19、20、21号外显子，其中EGFR 19号外显子del突变、EGFR21号外显子L858R点突变是明确的经典敏感突变。而其他EGFR突变类型由于突变频率低，一般定义为EGFR罕见突变或非经典突变，约占EGFR突变NSCLC的10%。

EGFR罕见突变中，最常见为20号外显子插入（ex20ins）突变，除20ins外的主要罕见突变有G719X（ex18）、S768I（ex20）、L861Q（ex 21），其他罕见突变如18del、E709X、19ins和复合突变等。

EGFR ex20ins 突变

EGFR ex20ins 突变已检测出多种不同的突变亚型，现有治疗对不同亚型的疗效存在差异。既往研究显示，第一、二代EGFR TKI对EGFR ex20ins突变的疗效有限，患者生存获益远小于其他EGFR突变类型。

Amivantamab是一种EGFR-MET 双特异性抗体，能够同时抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。在临床Ⅰ期CHRYSALIS 研究中，amivantamab治疗EGFR ex20ins突变的NSCLC患者显示出良好的疗效。在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的早期临床研究结果研究结果显示：39例可评估疗效的患者的客观缓解率（ORR）为36%，临床获益率（CBR）为67%，中位持续缓解时间（DoR）为10个月，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月。29例先前接受过含铂化疗的患者，ORR为41%，CBR为72%，中位PFS为8.6个月。

2020 世界肺癌大会（WCLC）上，CHRYSALIS研究数据进一步更新，经盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的结果显示，amivantamab治疗经铂类化疗失败后的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，ORR为40%，中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月，CBR为74%，中位DoR为11.1个月。2021年5月21日，FDA正式批准amivantamab治疗含铂化疗期间或之后疾病进展的携带EGFR 20ins的局部晚期或转移性NSCLC，打破了此类患者无药可用的困境。

其他在研的EGFR 20ins靶向药物：

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一项小样本II期ECOG-ACRIN 5162研究，探索了第三代EGFR TKI奥希替尼加量（160mg）治疗EGFR ex20ins突变的疗效。研究共纳入了21例EGFR ex20ins突变阳性晚期NSCLC患者，使用奥希替尼160mg/天进行治疗。这些患者既往接受过的中位治疗线数为2。结果显示，奥希替尼160mg每日耐受性良好，并且在EGFR ex20ins突变患者中展示了临床活性，最终确认的ORR为24%（4/17），疾病控制率（DCR）为82%（14/17），中位PFS为9.6个月。

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Poziotinib是一种不可逆的泛-HER酪氨酸激酶抑制剂。ZENITH20是一项多中心、多队列II期临床试验，旨在评估poziotinib在EGFR ex 20ins突变NSCLC患者中的疗效和安全性。2020年美国癌症研究协会(AACR)年会上报道了ZENITH20研究队列1的临床结果。研究共纳入115例既往接受过治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，接受poziotinib 16mg每天一次口服治疗。研究结果显示，ORR为14.8%，DCR为69%，中位PFS为4.2个月，中位DoR为7.4个月。ZENITH20研究队列1虽然未达到ORR的主要终点，但poziotinib可使大多数(65%)患者的肿瘤缩小。

2021 ESMO靶向抗癌疗法(TAT)大会上报道了ZENITH20研究队列3的临床结果。队列3纳入了79例未经治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者，接受poziotinib 16mg每天一次口服治疗。研究结果显示，ORR为27.8%，DCR为86.1%，中位PFS为7.2个月，中位DoR为9.2个月。与治疗相关的最常见的3级及以上不良事件（AEs）为皮疹（33％）、腹泻（23％）和口腔粘膜炎（13％），8%的患者永久停药。队列3结果表明，poziotinib 16mg每日一次给药用于初治的EGFR Exon 20ins突变NSCLC患者，具有临床意义。

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EGFR G719X/L861Q/S768I突变

除外显子20插入突变外，最常见的EGFR罕见突变包括G719X(如G719S、G719A、G719C和G719D替换)、S768I、L861Q，分别位于第18、20和21外显子，统称为“主要”罕见突变，其分别约占NSCLC所有EGFR突变的3%、1%和1%。研究表明，主要的罕见突变对第二代和第三代EGFR TKI比第一代EGFR TKI更敏感。

基于LUX-Lung 2，3，6合并分析表明，75例接受阿法替尼治疗的EGFR罕见突变患者中，G719X(n=18)、L861Q(n=16)和S768I(n=8)患者的ORR分别为78%、56%和100%，中位PFS分别为13.8、8.2和14.7个月。阿法替尼被FDA批准用于18～21外显子少见位点突变（L861Q，G719X，S768I）患者的治疗。

II期研究(KCSG-Lu15-09)表明，具有EGFR罕见突变患者通常对奥希替尼敏感。G719X(n=19)、L861Q(n=9)和S768I(n=8)患者的ORR分别为53%、78%和38%；中位PFS分别为8.2个月、15.2个月和12.3个月。

NEJ-002Ⅲ期试验(吉非替尼与化疗对比)的子分析表明，G719X、S768I、L861Q突变对吉非替尼的敏感性较低，ORR为20%。

总而言之，除了经典突变外，晚期NSCLC EGFR仍存在许多少见的突变形式，我们需要更深入、更全面地开展肿瘤分子检测，为肺癌患者制定更合理、有效、安全的治疗策略，以实现精准的个体化治疗。

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