名师讲堂丨脓毒性休克中血管活性药物的应用

本文由“围术期医学论坛”授权转载

脓毒症是由宿主对感染的反应失控导致危及生命的器官功能衰竭，全球每年有数百万人罹患脓毒症，其中1/4甚至更多的患者死亡。脓毒性休克是脓毒症发展到严重阶段的临床表现，突出特征为血管麻痹、血压下降，是常见的急危重症。血管活性药物应用是脓毒性休克重要的治疗手段，如何合理的应用血管活性药物，对改善脓毒性休克患者的生存率和预后至关重要。

去甲肾上腺素及后SEPSIS3.0时代血管活性药物应用

去甲肾上腺素仍为脓毒性休克升压首选药物

2016 SEPSIS 3.0《脓毒症与脓毒性休克国际处理指南》推荐去甲肾上腺素作为首选，血管加压药（强推荐，中等证据质量）。建议只有针对高选择性的患者群体（例如低快速型心律失常风险者、绝对和相对心动过缓的患者），才将多巴胺作为去甲肾上腺素的替代药物（弱推荐，低证据质量）。

《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》推荐去甲肾上腺素作为首选，血管加压药（强推荐，中等证据质量），对于快速性心律失常风险低或心动过缓的患者，可将多巴胺作为替代药物（弱推荐，低证据质量）。

脓毒性休克中去甲肾上腺素通过激动α受体或β受体调节心输出量和每搏输出量。然而，由于严重脓毒性休克的患者的α1-肾上腺素能受体下调，往往需要应用大量去甲肾上腺素才能到达目标平均动脉压（MAP）。

去甲肾上腺素（剂量5.0~26.7 μg/min）严重不良反应发生率为10.8%～12.6%，其定义为∶与应用去甲肾上腺素有关的、临时出现的、任何危及生命的事件，包括急性冠脉综合征；新发生的快速心房纤颤；新发生的心率低于50次/min的需要快速干预的心动过缓；心搏停止、室颤、无脉电活动形式之一的心跳骤停；皮肤指趾缺血；肠系膜缺血；急性脑卒中及神经功能缺失；低钠血症（<130 mmol/L）。

去甲肾上腺素的极量

SEPSIS 3.0指南中指出，去甲肾上腺素极量35~90 μg/min，没有足够循证医学证据支持去甲肾上腺素的最高剂量。临床研究中使用的最大剂量范围为0.2~5.0 μg/（kg·min）。患者未能对'最大'剂量做出反应，可能意味着患者濒临死亡，任何进一步的治疗都是徒劳。

美国的五所医院在2005-2010年间的回顾性研究，研究对象为需要大剂量血管升压药的患者（定义为大于1 μg/（kg·min）去甲肾上腺素或相等剂量的其他血管升压药）。研究包括了443例患者，其中241例患者有感染性休克。90天病死率在感染性休克患者中很高（80%），幸存者中只有8%的患者出现指趾和肢体坏死。血管升压药剂量和病死率增加有关。

去甲肾上腺素与免疫

去甲肾上腺素可能使脓毒症相关免疫麻痹的发生、程度及持续时间恶化。目前在动物资料上显示去甲肾上腺素治疗有产生免疫抑制及促进细菌生长的作用，可能增加感染易感性。

不过人类的证据是间接的，去甲肾上腺素免疫学的作用还没有准确在人体进行过试验或临床研究。大剂量去甲肾上腺素可能损伤心肌细胞，引起氧化应激，改变脓毒症相关免疫调节。因此，后SEPSIS3.0时代，我们应积极研发非去甲肾上腺素的升压药。

血管加压素

SEPSIS3.0建议可以加用血管加压素（最大剂量0.03 U/min弱推荐，中等证据质量）以达到目标MAP，以降低去甲肾上腺素的剂量。

多项RCT研究VASST、ATHOS等试验数据证明了血管加压素的可行性、安全性，而且还表明病死率有所改善。

ANANTA-SIT等研究发现应用血管加压素（剂量0.01～0.03 U/min）严重不良反应发生率为9.0%～10.2%。

基因检测发现患者有AA基因型rs28418396SNP（AA基因型的rs28418396精氨酸加压素受体1b基因附近的单核苷酸多态性）与严重不良事件有关。如果基因rs28418396将来被确认标记，那么在未来患者将通过基因测定评估来改变血管加压药的选择。

血管紧张素II

脓毒症通常会引起高凝状态，例如增加DVT/PE的风险。在微血管水平，微小的血栓形成可能导致组织损伤。血管紧张素II增加凝血酶形成并损害溶栓。

ATHOS-II未报告血栓形成风险增加，ATHOS-II试验中遗漏关于存活，肾功能，ICU住院时间改善的数据。该研究记录了血清肌酐，尿量，呼吸机使用时间，SOFA评分和ICU住院时间。但没有报告这些终点，可能是因为它们没有阳性结果。

未来的血管活性药物

新型的升压药会作用于不同的血管受体。临床医生不再是对所有患者应用相同的升压药，而是根据相关生物标志物测定哪种受体最有效，从而选择最合适的升压药。

血浆蛋白生物标志物（例如作为加压素水平标记物的血管加压素前体）和单核苷酸多态性（SNP）基因型生物标志物，可帮助选择脓毒性休克患者的最佳升压药。

例如，肾上腺素能受体、血管加压素以及ATII1型受体相关蛋白的SNPs可以识别出应该使用去甲肾上腺素、血管加压素或者ATII的不同患者群体。

去甲肾上腺素及后SEPSIS3.0时代血管活性药物应用

血管活性药物与血压

血液动力学支持应优化对重要器官的灌注，确保细胞充足的氧输送。平均动脉压反映组织灌注。基于其自身调节血流的能力，特定器官对低血压具有不同耐受性。

目前的指南推荐滴定血管活性药物以在脓毒性休克的早期复苏中维持65 mmHg的MAP。然而，休克患者的最佳MAP目标仍然是一个争论点。针对较高MAPs（85 vs 65 mmHg）的小型研究显示，85 mmHg的MAP与较高的心脏指数相关，但其他测量的全身和局部灌注无明显变化。

一项多中心试验指出，在有慢性高血压病史的患者中，更高的目标MAP（80~85 mmHg）与减少肾替代治疗有关。75岁或以上的患者可能受益于较低的目标（MAP 60~65 mmHg vs 75~80 mmHg）。这些结果表明，虽然65 mmHg可能是大多数患者的一个很好的起始目标，但临床医生可能需要根据患者的具体病史和表现个体化目标。

血管活性药物应用应更多关注心率

SARAH等回顾性研究了1554例应用血管活性药的脓毒性休克患者，相对心动过缓与28 d病死率明显改善有关，80次/min以下可能对生存有益。

血管活性药物应用应更多关注微循环

脓毒症导致微循环改变在发展成器官功能障碍方面发挥着重要作用，有研究显示去甲肾上腺素治疗后动脉压增高，在一些患者可以提高微血管灌注，但在另一些患者却未能提高，甚至更加恶化。

血管活性药物应用使MAP升高，但与灌注不呈线性相关。DANIEL等分析了252例严重脓毒症患者发生24 h内早期及发生48 h后晚期舌下微循环情况，其结论是微循环改变在严重脓毒症经常被观察到，并对预后有极大的影响。

微循环的改变与一些全身血流动力学改变轻度相关，全身复苏目标的成功不是总能提高微循环的变化。小血管灌注百分比率（PPV）可能是最好的微循环特异变量，是最强的病死率预测因子。

讲者简介

原大江，主任医师，山西医科大学第二医院重症医学科。

来源：中华医学会第27次全国麻醉年会