心力衰竭（Heart failure）是多种心脏本身疾病或全身性疾病累及心脏导致的心脏收缩或/和舒张功能明显障碍所引起的临床综合征，导致频繁住院，明显降低患者生活质量，并常常严重危及患者的生命。
药物治疗一直在心力衰竭的临床处理中发挥着不可替代的作用。1950年代，利尿剂甫一上市，就在心力衰竭治疗上获得认可，随后30年里“利尿强心扩血管”调控血流动力学以改善临床症状成为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）治疗的主流处理策略。然而，这种策略却未能降低心力衰竭高企的死亡风险。
直到1980-1990年代血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEi）率先在心力衰竭治疗领域获得重大突破，CONSENSUS研究、SAVE研究、SOLVD研究，AIRE研究，TRACE研究一致证实了ACEi治疗HFrEF能够显著降低全因死亡风险25%。1990-2000年代，US Carvedilol研究，MERIT-HF，CIBIS-II和COPENICUS研究以及SENIORS研究结果显示，在ACEi治疗的基础上，β受体阻滞剂（β-blockade，BB）能够进一步降低HFrEF患者的全因死亡风险达34%，2000年以来，RALES研究，EPHERSUS研究，EMPHESUS-HF研究表明，在ACEi及BB的基础上，盐皮质激素受体拮抗剂（Mineralocorticoid Receptor Antagonist，MRA）能够进一步改善HFrEF患者的预后，显著降低其全因死亡风险25%。由此，ACEi/ARB BB MRA（金三角）成为改善心力衰竭患者预后的基础药物。
2014年采取随机分组、双盲、平行对照研究设计的心血管结局终点临床试验PARADIGM-HF研究提前结束，结果表明，与足量ACEi依那普利「头对头」相比，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）治疗HFrEF，能够显著降低主要结局终点心血管死亡（Cardiovascular death，CV death） 心力衰竭住院（Hospitalization of HF，HHF）的风险达20%，同时显著降低全因死亡风险达16%。PAPADIGM-HF研究结果具有特别的临床意义。因为其它治疗心力衰竭的药物临床研究设计均为在既往认为有效的标准治疗基础上，考察新的治疗药物与安慰剂之间对心力衰竭患者预后的影响是否存在不同。因此，如果这些研究结果显示新的治疗药物优胜安慰剂，则临床治疗策略为在既往标准治疗基础上加用新的优胜药物。而PARADIGM-HF研究设计是将ARNI与已知能够显著改善HFrEF患者预后的足量ACE抑制剂进行头对头的直接比较，结果显示ARNI完胜ACEi。因而，基于循证医学的原则，在临床实践中，如果同时可以选用ARNI和ACEi/ARB治疗HFrEF患者，则应该优先启动ARNI，而不是ACEi/ARB，除非无法获得ARNI。
在2015-2018年间发表了一系列治疗糖尿病患者的临床试验，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT2i）、显示出了一致的、超越于降糖的显著心血管预后改善作用，尤其是显著降低了CV death HHF风险。随后2019-2020年发表的DAPA-HF研究和EMPEROR-Reduced研究结果，一致显示SGLT2i达格列净和恩格列净治疗无论是否合并糖尿病的HFrEF患者，均能够在已经接受包括ARNI或ACEi/ARB BB MRA治疗的基础上，进一步显著降低HFrEF患者CV death HHF的风险达25-26%。DAPA-HF研究还表明达格列净进一步显著降低全因死亡风险达17%。而2021年公布的EMPEROR-Preserved研究结果表明，SGLT2i恩格列净还能显著降低射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的主要结局终点，CV death HHF风险降低30%。这是药物治疗HFpEF领域的一个历史性突破，标志着SGLT2i恩格列净成为第一个能够改善HFpEF预后的治疗药物。由此SGLT2i获得充实的证据，无论是否合并糖尿病，心力衰竭患者均能从达格列净和恩格列净的治疗中获得更大的预后改善。
除了ARNI和SGLT2i之外，2010年SHIFT研究表明，对已经接受了标准治疗（ACEi/ARB BB MRA）窦性心律且心率＞70次/分的HFrEF患者、窦房结If通道抑制剂伊伐布雷定能够进一步降低CV death HHF风险达18%，同时心力衰竭死亡显著降低26%。VICTORIA研究（2020年）和GALACTI-HF研究（2021年）的结果分别显示，在ACEi/ARB BB MRA治疗的基础上，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（维利西胍，Vericiguat）和选择性心脏肌球蛋白激动剂（Omecamtiv Mecarbil，OM）能够显著改善HFrEF的预后，进一步降低心力衰竭患者发生CV death HHF的风险。
二、治疗心力衰竭的基础药物：从金三角到新四联
自从1980-1990年代，ACEi/ARB和BB在心力衰竭治疗领域获得显著降低全因死亡风险的证据之后，引起了临床心力衰竭诊疗观念的巨大变化，治疗心力衰竭的理念从缓解临床症状、改善生活质量，转变为改善预后，延长寿命并提高生活质量；临床处理策略在“利尿强心扩血管”基础上，演变为“抑制交感神经-肾素血管紧张素系统过高活性”。因此，在2010年代的中国和欧美的心力衰竭临床处理指南中，ACE抑制剂/ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（金三角）被推荐为改善心力衰竭患者预后，延长寿命的基础药物治疗。
鉴于近十年来心力衰竭药物治疗领域发生了飞跃式进步，多种能够改善心力衰竭患者临床预后的新型药物出现，使得改善心力衰竭预后的药物治疗模式发生了显著变化，从金三角（ACEi/ARB BB MRA）进阶为新四联（ARNI或ACEi/ARB SGLT2i BB MRA）。2018中国心力衰竭诊断和治疗指南已经明确推荐ARNI作为治疗心力衰竭的基础药物之一，并且率先建议SGLT2i作为心衰合并糖尿病药物的治疗优先选择。2019年和2021年ACC心力衰竭评估和治疗临床决策路径专家共识和2021年ESC心力衰竭指南明确推荐ARNI或ACEi/ARB SGLT2i BB MRA新四联作为治疗HFrEF的基础药物，必要时加用伊伐布雷定、维力西呱或Omecamtiv-mecarbil。
三、优化心力衰竭药物治疗的临床策略
业已公认，能够显著改善心力衰竭患者预后的治疗药物包括ARNI 或ACEi/ARB、SGLT2i、BB、MRA、伊伐布雷定、维利西呱及OM。可用于改善心力衰竭症状的利尿剂、地高辛、以及直接血管扩张药物、硝酸酯类、基因重组B型利钠肽（奈西利肽）、磷酸二酯酶抑制剂、钙增敏剂（左西孟旦）、儿茶酚胺类药物（多巴酚丁胺）等等。
然而，在临床实践中，面对着病因复杂而临床表现多变且严重的心力衰竭患者，临床医生如何在众多的心力衰竭治疗药物中选择适当的药物、不同治疗药物的启动时间顺序如何安排、以怎样的剂量起始、如何递增剂量、如何确定最大剂量，均是临床实践中对心力衰竭患者治疗的安全性、疗效及长期依从性并改善预后的关键节点。复习心力衰竭权威实践指南推荐、临床转归终点研究结果、及临床系统评价分析，可以得出优化心力衰竭临床处理的基本原则：
一系列的临床试验结果显示，ACEi vs安慰剂、ACEi BB vs ACEi 安慰剂、ACEi BB MRA vs ACEi BB 安慰剂、ACEi BB MRA SGLT2i vs ACEi BB MRA 安慰剂均能显著降低HFrEF患者的CV death HHF及全因死亡，表明联合抗心力衰竭药物治疗能够显著改善心力衰竭患者的生活质量，并延长患者的寿命；而ACEi BB MRA 伊伐布雷定、ACEi BB MRA 维力西呱及ACEi BB MRA OM能够显著降低CV death HHF，但未能降低全因死亡风险。因此，基于最佳证据为基础的药物治疗原则，中国和欧美权威心力衰竭临床处理指南均明确推荐，应以具备心力衰竭患者预后改善作用的药物联合治疗为优先选择。
2、 新四联ARNI SGLT2i BB MRA为基础
心力衰竭是各种病因导致心脏收缩或/和舒张功能严重受损的临床综合征，常常由于各种病因难以去除而反复加重心脏功能损伤程度，绝大多数慢性心力衰竭患者已经处于心脏疾病的终末阶段，因而，心力衰竭患者的5年生存率仅仅约50%。因此，心力衰竭的药物治疗不仅仅要缓解患者的临床症状，更应努力降低患者的全因死亡，延长患者的寿命。
最新的临床试验系统分析评价（J Am Coll Cardiol HF 2022;10:73–84）显示，与安慰剂相比，ACEi BB、ARB BB、ACEi BB MRA、ARNI BB MRA、ARNI SGLT2i BB MRA治疗HFrEF患者能够分别降低全因死亡风险达31%，28%、48%，56% 和61%（图A）；与ACEi 地高辛相比，分别降低CV death HHF风险达16%，32%，42%，53%和64%（图B）。由此可见，新四联ARNI SGLT2i BB MRA不论在延长心力衰竭患者的寿命、还是在提升心力衰竭患者的生活质量方面，均优越于金三角ARNI或ACEi/ARB BB MRA。新四联是目前心力衰竭药物治疗的最优组合。因此，在目前临床能够获取的抗心力衰竭药物治疗策略中，应以新四联ARNI SGLT2i BB MRA为基础。
3、 维持血流动力学稳定（SBP≥100 mmHg）
临床药物治疗的首要原则是无伤害（no harm）。心力衰竭的一个重要病理生理学特征是心排血量明显降低，临床上常常表现为血压水平较低，进一步恶化重要脏器的有效血流灌注。而ARNI、ACEi/ARB、BB、MRA、SGLT2i及维力西呱均能影响血压水平，联合抗心力衰竭药物治疗时，降低血压的作用可能明显加重。实际上，三十年来的抗心力衰竭药物治疗临床试验设计显示，与早期的临床试验相比，晚近的临床试验对受试患者随机分组时的基线血压水平呈提高的趋势，大多数临床转归终点试验的入组收缩压≥100mmHg。
因此，在临床实践中，心力衰竭患者的疾病基础和药物治疗背景可能比临床试验更为错综复杂，因此，尽力维持血流动力学稳定，将血压维持在收缩压≥100mmHg，及时启动新四联ARNI SGLT2i BB MRA药物治疗，方能最大程度地保护患者安全，提高新四联抗心力衰竭药物治疗的耐受和长期治疗依从性，从而方能在联合抗心力衰竭药物治疗过程中，显示出显著的抗心力衰竭药物治疗临床获益。
所有ARNI或ACEi/ARB、BB、MRA、伊伐布雷定、维力西呱的临床试验，均从小剂量逐步递增至目标剂量或最大耐受剂量，并维持治疗足够时长，以达成主要临床终点风险降低，获得心血管临床预后改善。因此，中国和欧美权威心力衰竭临床处理指南均明确推荐，应递增至目标剂量或最大耐受剂量治疗，并长期维持，以争取最大临床获益。
SGLT2i则无需递增剂量，在治疗心力衰竭的临床转归终点试验（DAPA-HF和EMPEROR-Reduced）中证实，使用达格列净或恩格列净固定剂量（起始及维持剂量均分别为每天10mg）的治疗方案，在ARNI或ACEi/ARB BB MRA的基础上，均能显著降低主要转归终点事件（CV death HHF）的风险。因此，在改善心力衰竭预后的药物治疗中，SGLT2i起始剂量即为目标剂量，突显其简捷便利，有利于迅速、广泛用于心力衰竭治疗，以使更多患者获益。
表1 改善心力衰竭预后药物起始及目标剂量
由于不同种类的能够改善转归预后的抗心力衰竭药物存在着对血压、肾功能、电解质等方面的重叠影响，尤其在新四联ARNI SGLT2i BB MRA治疗时，对心力衰竭患者的血压和肾功能的影响甚为显著。因此，在真实世界的临床实践中，临床医师面临相当的挑战：安全使用多种药物、并递增至目标剂量、避免药物相互作用导致的不良反应、长期维持有效治疗。从这个角度来看，改善心力衰竭预后的药物治疗必然需要仔细斟酌的个体化治疗策略。
根据患者安全第一，联合药物治疗优先，随着临床试验结果和真实临床实践数据的总结，抗心力衰竭药物治疗临床策略也发生着变化。2016年欧洲心脏病学会（ESC）发布的指南建议慢性HFrEF首先给予ACEI和BB，递增到目标剂量或最大耐受量仍有症状且LVEF≤35%，同时eGFR＞30ml/min，且血钾＜5.5mmol/L才考虑MRA；完成MRA剂量递增仍有症状且LVEF≤35%才考虑换用ARNI。2018年中国心力衰竭诊疗指南推荐金三角ACEi/ARB BB MRA。并且率先明确推荐SGLT2抑制剂用于合并糖尿病的心力衰竭患者治疗，以降低心血管死亡和心力衰竭恶化住院的风险。2021年ACC决策路径专家共识建议起始ARNI BB，而后根据肾功能水平加用SGLT2i或根据肾功能和血钾水平加用MRA。国际知名心力衰竭专家推荐SGLT2i BB、一周后加用ARNI，随后考虑加用MRA，争取在一月内完成新四联治疗启动，此后再逐步递增至目标剂量/最大耐受剂量。2021年ESC心力衰竭指南则强调新四联治疗的优越性，将不同药物的启动顺序和剂量递增方案交给临床医师，根据患者的病状和医师的经验自由裁量决定。
尽快完成新四联ARNI SGLT2i BB MRA为基础的联合药物治疗是所有心力衰竭指南/共识的共同推荐。PIONEER-HF、TRANSITION和EMPULSE研究结果表明，对因心力衰竭急性发作须住院治疗的患者，一旦血流动力学稳定，立即启动ARNI或SGLT2i（恩格列净）均能显著改善患者临床症状，降低6月内因心力衰竭恶化再住院风险。因此，考虑到临床症状改善和服用方法简便，必将更有利于心力衰竭患者及时启动并坚持治疗，那么，若患者血流动力学稳定（收缩压≥100mmHg）且eGFR≥30ml/min或血清肌酐＜265umol/L，则第一步首先启动ARNI SGLT2i治疗；如果血流动力学能够保持稳定，则在2-3天后启动BB治疗，ARNI SGLT2i BB治疗1-2周后，再根据肾功能（eGFR≥30 ml/min）和血钾水平（≤5.0 mmol/L）考虑加用MRA。
表2、新四联启动顺序
因心力衰竭恶化或急性发作而住院的患者，经过积极有效治疗病情稳定后出院的头3个月为易损期（Nat. Rev. Cardiol. 2015;12:220–229）。由于住院期间调控血流动力学药物的撤减、出院后体力活动量增加，以及患者服用药物治疗依从性下降等综合因素影响，在这个出院后的早期阶段，患者死亡率和心力衰竭恶化再次入院者可分别高达15.4%和31.9%。心力衰竭患者出院后易损期发生不良心血管事件与较高NTproBNP/BNP水平以及未能完全使用ACEi/ARB及BB有关。
因此，及早启动并长期维持新四联ARNI或ACEi/ARB SGLT2i BB MRA为基础、必要时加用伊伐布雷定或/和维力西呱的改善心力衰竭药物联合治疗、并递增至目标剂量/最大耐受剂量，才能够最大幅度地降低HFrEF患者CV death HHF及全因死亡风险。这样的治疗方案的维持时间越长，心力衰竭患者从治疗中的获益越显著。
对心力衰竭患者进行定期随访，启动新四联药物治疗的开始阶段，尤其是在出院后早期（第1-3月）每1-2周随访一次，能够及时发现和纠治血流动力学紊乱，以及多重药物联合治疗时可能新发生的不良反应，从而提高联合治疗的安全性和依从性。此后对患者至少每1-2月随访一次，及时响应患者诉求，努力提高和维持患者长期坚持新四联药物治疗的依从性，以增强患者对治疗的信心，提高其生活质量，并延长其寿命。
必须强调进一步传播和推广实施改善心力衰竭预后药物的联合治疗策略。在真实世界临床实践中，这些努力对延长患者寿命、缓解症状和避免住院是至关重要的。
四、小结
循证医学的理念要求我们，在临床实践中，获取现有的最佳临床证据，结合临床医生对疾病诊疗的经验，充分尊重患者的价值观和意愿，从而为患者提供最合适的诊疗方案。因此，我们必须应用现有的心力衰竭药物治疗证据，确定预期可以获得良好治疗效果的临床心力衰竭患者，深入理解患者意愿，采取最适合的药物启动顺序和剂量递增策略，以制订个体化的改善心力衰竭预后的联合药物治疗方案。必须再次强调，新四联ARNI或ACEi/ARB SGLT2i BB MRA为基础，必要时联合伊伐布雷定或/和维力西呱，联合优先、剂量递增、长期维持的安全有效治疗策略，是中国心力衰竭临床实践中基础且迫切的需求。
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