肝素诱导的血小板减少症（HIT）

肝素诱导的血小板减少症(heparin Induced thrombocytopenia，HIT)是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，但出血风险低，反而会出现静脉、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡，其中以普通肝素(UFH)诱发的HIT多见，少数为低分子肝素(LMWH)。发病率约为0.1％-5.0％。HIT发生的风险与肝素类药物的类型（普通肝素是低分子肝素的5-10倍）、肝素暴露时间（≥6天）、暴露方式(静脉＞皮下使用、体外循环和各种体外装置、肝素冲管或封管等)、剂量及治疗策略、患者人群（40岁以下及新生儿罕见）、全身性炎症、创伤程度以及性别（女性为男性患者2倍）等有关(表1)。此外，牛源性肝素高于猪源性肝素，治疗剂量可能高于预防剂量，外科患者高于内科患者，其中心外科手术和骨科大手术患者应用UFH时HIT风险(1％-5％)高于内科和产科患者(0.1％-1％)，严重创伤接受外科大手术治疗患者HIT风险高于其他患者。

分型

HIT分为I型和Ⅱ型，两种类型在形成机制、发生时间、临床处理和结局等方面均显著不同。HIT I型为良性过程，非免疫介导的肝素相关的血小板减少症，机制可能为肝素与血小板的直接结合导致了血小板的轻度聚集，发生率为10％-20％，通常发生在使用肝素后的1-2d，血小板计数可轻度降低，一般不低于100×109／L，不会导致血栓或出血事件，不需要中断肝素治疗，无特殊处理，可自行恢复，但应注意与其他类型血小板减少症相鉴别。HIT II型为免疫相关性，临床多样，预后差，其主要特征是血小板计数显著降低、伴／不伴有严重血栓栓塞风险，其中血栓形成及栓塞并发症是导致HIT患者死亡和病残的主要原因，尽管现有治疗已经明显改善了临床结局，但因HIT导致患者截肢及死亡的比例仍高达20％～30％。

病理生理机制

血小板第4因子(platelet factor 4，PF4)由巨核细胞合成，储存在血小板α颗粒内的带正电荷的蛋白质，是天然的肝素（带负电荷）灭活剂，肝素和PF4本身都不是抗原，但PF4与肝素分子1：1结合形成PF4-肝素复合物(PF4-H)后发生构象改变，暴露出新的抗原表位，被B淋巴细胞识别，刺激免疫细胞产生应答，5-14天（B淋巴细胞成熟需要时间）后释放抗PF4-H抗体(即HIT抗体，HIT-Ab)。HIT抗体主要类型是IgG，循环血液中存留的时间为50-90d，一般不超过100d。

IgG型HIT抗体与PF4-H结合形成大分子复合物IgG-PF4-H，当其血浆浓度显著增高时，能大量结合在血小板表面特异性IgG抗体的受体(Fcγ RⅡa)上，引起血小板持续活化，活化的血小板释放富含促凝物质的微粒，促凝物质激活凝血级联反应产生大量凝血酶，导致出现高凝状态。血小板栓子可通过HIT抗体与血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素-PF4复合物结合，固定于血管壁形成附壁栓子，并激活损伤内皮细胞。另一方面，IgG-PF4-H还可通过FcγR I受体结合并刺激单核细胞释放组织因子，激活凝血途径，使凝血酶大量生成，最终形成纤维蛋白血栓。除血浆中的HIT抗体外，患者自身合并高凝状态、血管损伤或血流动力学异常、FcγR基因多态性等，也是导致血栓形成的重要因素。HIT患者血小板计数降低的原因包括抗体结合的血小板被网状内皮系统吞噬，以及在血栓形成过程中被消耗、活化的血小板在释放微粒后血小板分解，但凝血酶产生和纤维蛋白血栓形成是HIT的主要病理生理变化。

临床表现

HIT以血小板计数减低，伴血栓形成(HITT)或不伴血栓形成(孤立HIT)为主要临床表现，少数患者可出现急性全身反应，HIT相关出血少见。

一、血小板减少

血小板计数减低是HIT患者最主要的临床表现，常见的变化特征是血小板计数下降至其基线值的50％以上(见于90％的HIT患者)，降低30％-50％的比例不到10％，且最低血小板计数一般≥20×109／L(最低值平均为55×109／L)，极少＜20×109／L，注意基线血小板计数较高的患者，即便血小板下降50％以上仍可在正常范围。

按照血小板计数下降的时间顺序可分为三种类型：

(1)经典型HIT(60％)，血小板计数明显降低发生于肝素给药后的5-14 d(B淋巴细胞成熟产生抗体时间，肝素给药的首日定为0d)；

(2)速发型HIT(30％)，患者血小板计数在接触肝素后24 h内(最早数分钟至数小时内)迅速降低，此类患者多于过去的100 d内(特别是30 d内)曾经使用肝素类药物，且血液中仍存在HIT抗体或体内尚存带有记忆功能的淋巴母细胞，再次接触肝素类药物时迅速引发免疫反应；

(3)迟发型HIT(10％)，患者血小板数量明显减低发生于停用肝素后3周之内，可能与患者循环血液中持续存在高浓度HIT抗体有关，在停用肝素后这些HIT抗体仍可激活血小板，通常在出院后数日到数周出现血栓栓塞表现，此型患者如未能及时诊断，病死率较高。

已经确诊HIT患者，血小板计数下降伴HIT抗体阳性为急性HIT；如果血小板计数恢复正常，HIT抗体仍为阳性，为亚急性HIT。

二、血栓形成

未接受非肝素类药物替代抗凝治疗的HIT患者，血栓形成的风险很高( 17％-55％)。HIT患者在静脉、动脉均可发生血栓，发生比例约为4:1。临床多见下肢深静脉血栓形成(DVT，)致死性血栓多为肺栓塞，严重DVT还可导致静脉性肢体坏疽，其他脏器及皮下浅表静脉亦可发生血栓。有2％-3％的HIT患者发生单侧肾上腺静脉血栓形成，表现为肾上腺出血相关的腰腹部和胸部疼痛，如患者发生双侧肾上腺出血性坏死，可引起急或慢性肾上腺功能衰竭。HIT可导致全身多处动静脉血管发生血栓栓塞（肠系膜静脉栓塞引起缺血性肠病、脑血栓、心肌梗死、周围动脉闭塞）；在心外科手术患者中，HIT还可引发心腔内血栓形成。需注意血小板减少和血栓栓塞的时间并不完全同步，少数患者血栓栓塞事件发生早于血小板计数减低(20％-25％)，使用肝素患者，一旦出现血栓栓塞的临床表现，应尽早检查血小板数量。约65％的HIT患者停肝素1周后血小板计数恢复到正常范围，但在诊断HIT后的4-6周以内都存在血栓形成风险。

三、急性全身反应

少数患者在静脉注射肝素30 min后出现急性全身反应，表现为肌肉僵直、寒战、发热、大汗、呼吸困难、心动过速或血压升高等，严重者可导致心脏、呼吸骤停。特殊情况下，可并发弥漫性血管内凝血(DIC)，造成纤维蛋白原大量消耗和下降。此外，个别患者在使用肝素后发生注射点皮肤坏死，甚至出现全身性过敏反应，严重者可出现低血压和喉头水肿等临床表现。

四、出血

HIT导致的自发性出血少见。

诊断

HIT的诊断首先基于病史及临床表现，如既往或正在使用肝素、血小板计数明显下降，伴或不伴血栓栓塞并发症。目前，国际上对于HIT的主流诊断思路是，在4T’S评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和(或)血小板功能试验进行排除诊断和确诊。

一、4T’S评分

4TS评分(4T’s HIT Score)是由血小板减少的数量特征(thrombocytopenia)、血小板减少的时间特征(timing of onset)、血栓形成类型(thrombosis)，以及是否存在其他导致血小板减少的原因(other cause of thrombocytopenia)四个要素构成，操作简单，但后2项为主观判断，易有偏差，每个因素分别给予赋分（0-2分），四项评分相加，根据得分多少确定HIT的临床可能性：1-3分为低风险、4-5分为中度风险和6-8分为高度临床可能性(表2)。         

建议疑似HIT患者首先使用4T’S评分进行临床危险度分层，为排除诊断和早期临床干预提供初步依据。循证证据表明，4Ts评分诊断HIT的敏感性较高，具有较高的阴性预测值，低度临床可能性患者（≤3分）可以排除HIT，不需进一步行HIT抗体检测和连续监测血小板计数，继续给予肝素治疗；对于4Ts评分为中、高度临床可能性患者（≥4分），推荐检测HIT抗体，并持续监测血小板计数，必要时给予替代性抗凝治疗。需注意：(1)4T’S评分诊断的特异性不足，单纯依赖4Ts评分假阳性率高，易造成过度诊断；(2)4T’s评分对心脏外科手术患者评估不够准确；(3)4T’S评分应与抗体检测和血小板功能评价联合用于确定诊断；(4)4TS评分可能是动态变化的；（5）该评分系统不适用于重症患者，重症患者疑似 HIT，直接筛查抗体，无需进行评分。

二、实验室检查

HIT的实验室检查主要包括血小板计数，血小板功能分析试验和HIT抗体检测。功能试验多采用疑似患者的血浆诱导正常血小板发生功能改变以识别HIT，包括5羟色胺释放试验、肝素诱导的血小板活化试验等。目前国内有商品化试剂的试验方法主要是基于免疫比浊、酶联免疫测定或化学发光技术的HIT抗体检测方法。

(一)血小板计数

血小板计数减少是识别疑似HIT患者重要的标志事件，多数情况下医生是基于血小板计数减少考虑HIT可能性的，因此所有接受肝素治疗的患者在用药前都应常规检查全血细胞计数，在肝素应用过程中，应复查血常规，及时观察血红蛋白含量(评估出血风险)和血小板数量(评估HIT风险)的变化。

患者接受肝素治疗后，结合可能患HIT危险程度制定血小板计数的监测频率。对于接受肝素治疗预测其HIT风险>1.0％的患者(如静脉持续普通肝素治疗、心脏外科手术使用大剂量肝素、骨科手术患者等)，国外指南建议在用药4-14 d内，至少每隔2-3 d进行血小板数量监测；如已发现血小板下降，应增加监测密度至1-2次／d。对预测其HIT风险0.5-1.0％的患者(如血液透析患者使用肝素抗凝、使用普通肝素预防血栓等)，建议使用肝素后第4天起每3天监测；患HIT风险＜0.5%（使用低分子肝素）时，在使用肝素后5-14天，至少复查1次血小板。当患者接受肝素治疗后第3天起，血小板出现不明原因持续下降或者持续升高期间突然出现下降且下降幅度＞30%时，需警惕HIT发生。对于静脉推注肝素后发生急性全身反应(如发热、寒战)和循环、呼吸系统症状(如高血压、心动过速、呼吸困难、胸痛或心跳骤停)的患者，强烈提示急性HIT风险，应立即开始血小板计数监测。对于正在接受肝素治疗或此前2周内曾经接受肝素治疗的患者，当血小板数量降低至基线值的50％或更低时应属于疑似HIT患者；对于心脏外科手术后患者，基线血小板数量应以术后最高点为准，此后血小板数量降低至基线值的50％或更低时，应结合血栓事件和手术后时间进行联合评估，以确定是否需要进行HIT抗体检测。

(二)HIT抗体检测及其适应证

可在4T’S评分或其他临床评估基础上，在普通实验室或床旁进行HIT抗体检测。HIT抗体检测包括混合抗体(IgG、IgA、IgM)检测和IgG特异性抗体检测；HIT混合抗体诊断特异性较低，但敏感性较高，仅可用于排除诊断；IgG特异性抗体诊断的特异性高，在设定合理临界值的基础上，结合临床评估可实现诊断。HIT抗体检测的适应证包括：(1)4T’s评分为中、高度临床可能性患者(不包括心脏外科手术患者)；(2)心脏外科术后5—14 d患者血小板计数降至基线值的50％或更低时，尤其伴血栓事件发生的患者。结果评价如下：1．HIT抗体检测呈阴性，可排除HIT。2．中度临床可能性(4-5分)患者，IgG特异性抗体呈阳性，可基本确诊。3．高度临床可能性(6-8分)患者，IgG特异性抗体呈阳性，可确诊。4．心脏外科术前HIT抗体检测结果，不能预测术后血栓并发症或死亡风险。需注意，HIT混合抗体检测特异性差，仅用于排除诊断。建议有条件的地区，对于中、高度临床可能性(4-8分)患者，优先检测IgG特异性抗体。无条件检测的单位，建议送标本至有条件的单位检测；临床高度可能性(6-8分)患者，应在停用肝素的同时，启动非肝素类药物进行抗凝治疗。

（三）功能试验检测

5羟色胺释放试验（SRA）是目前HIT诊断“金标准”，及肝素诱导的血小板聚集试验，因技术要求高，耗时长，故开展的实验室极少，限制了其应用。

（四）其他

血栓相关标志物D-D二聚体、凝血酶-抗凝血酶原复合物、血栓弹力图等检测可协助诊疗，如患者出现血小板下降同时伴有D二聚体持续上升时，血栓弹力图提示高凝状态时需警惕。

鉴别诊断

1、血栓性血小板减少症 ；2、免疫性血小板减少症； 3、药物（如替罗非班、抗生素）、感染（脓毒血症、病毒感染）导致的血小板减少 ；4、多种混杂因素或使用机械辅助装置情况下的血小板减少 ；5、EDTA诱导的血小板减少。

治疗

HIT患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物（直接Ⅹa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂、肝素类似物、新型直接口服抗凝剂、维生素K拮抗剂等）治疗。停肝素和替代抗凝7d内，血小板减少的情况应该得到恢复。确诊HIT伴有血栓的病例，非肝素抗凝治疗至少3个月，不伴血栓的非肝素抗凝治疗至少1个月。HIT治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段。初始抗凝治疗药物主要是胃肠外给药的比伐芦定、阿加曲班和磺达肝癸钠(表3)，根据患者特点选择不同的替代抗凝剂：需手术或紧急侵入性操作者首选比伐芦定作为肝素替代抗凝药物，维持APTT在患者基础水平的1.5-3倍；HIT伴肾功能损伤、透析首选阿加曲班；少数房颤合并HIT时，选择达比加群；个别情况下(如孕妇)可使用磺达肝癸钠；选择直接Ⅹa抑制剂（如利伐沙班）无需监测，但对于肾功能不全患者，考虑避免出血事件的发生，可用于HIT的初始及维持治疗。另外大剂量静脉丙种球蛋白和血浆置换也显示出很好辅助疗效；LMWH不能用于HIT治疗；除非严重出血或者拟行大手术，避免预防性输注血小板；早期避免给予维生素K拮抗剂，必要时应用维生素K。维持治疗多以华法林替代，血小板≥100×109 /L或恢复至基线水平方可换用华法林维持治疗。

总结

肝素诱导血小板减少症发病隐蔽，其临床表现无特异性，临床上认识不足，易漏诊，未经早期诊断和治疗，致残、致死率高。临床表现血小板计数减少，但几乎无出血表现，并合并血栓高风险状态。应用肝素时需规范监测血小板，疑似HIT时，应进行HIT风险评估（首选4T′s评分）并送检HIT抗体检测，中高风险时应停用肝素，HIT治疗上使用非肝素类抗凝药物，密切监测相关指标，降低血栓和出血风险。