前言
卒中预防是心房颤动(AF)管理的核心。尽管抗凝药物在预防缺血性卒中方面有效，但由于出血风险、副作用或不依从性，＞50%的需要抗凝的AF患者未服用或未长期服用抗凝药物。考虑到AF患病人数的增长以及AF相关缺血性卒中的发病率和死亡率，左心耳封堵术(LAAO)已成为解决这些问题的可行替代方案。在过去的十年中，随着LAAO在临床实践工作中广泛的开展和应用，大量有关其安全性的研究数据已经产生。然而，关于LAAO有效性及封堵器血栓（DRT）和残余漏（PDL）管理的随机对照研究数据仍然有限。本文回顾了LAAO的过去和现状，并对这一快速发展领域进行了总结和展望，重点关注于目前未解决的关键问题。
LAAO：过去和现在
LAAO的概念可以追溯到1949年，Madden教授等报道了2例LAA外科切除术以“预防血栓复发”。在过去的几十年里，人们对LAAO的兴趣仍然有限，直到Blackshear和Odell在1996年发表了系统综述，强调LAA作为非瓣膜性AF患者血栓的潜在来源 (图1)。在接下来的几年里，患者在行心脏外科手术的时候，同时切除LAA变得越来越流行，尽管临床上缺乏关于外科LAA切除有效性的研究数据。2000年初，第一种经导管左心耳封堵器问世，随后的临床研究结果使得该经封堵器于2015年在美国获得批准上市。
图1：左心耳是AF患者血栓形成的主要来源。
支持LAAO的证据：到目前为止，支持LAAO有效性的随机对照试验(RCTs)数据有限，只有3个关于LAAO与抗凝药物比较的研究，（表1）概括了这3个RCTs的主要研究结论。一项Meta分析纳入PROTECT AF研究和PREVAIL研究的总共1114例患者，在平均2.7年的随访时间内，WATCHMAN组和抗凝药物组在主要观察终点（卒中、全身性栓塞、心血管疾病或不明原因的死亡）发生率方面无统计学差异（HR=0.82；95%CI, 0.58-1.17; P=0.27）。与抗凝药物组相比，WATCHMAN组缺血性卒中发生率较高(1.6/100患者年vs 0.95/100患者年;HR=1.71; 95% CI, 0.94-3.1; P=0.08)，出血性卒中发生率较低(HR=0.2; 95% CI, 0.07-0.56; P=0.002)。在随后的5年随访meta分析中，结论基本上与之前相同。PRAGUE-17研究仍然是目前唯一比较LAAO与直接口服抗凝药物(DOAC)的RCT研究，结果表明LAAO在预防卒中方面不劣于DOAC，在随后的4年随访研究中结论仍然成立。该试验的主要局限性在于非劣效性仅适用于缺血事件、出血事件以及手术并发症的复合终点，但对于证明 LAAO降低AF患者缺血事件发生率的说服力仍不足。
表1：LAAO随机对照临床试验的主要结论。
数据结果表明在非瓣膜性AF患者人群中，LAAO疗效并不劣于抗凝药物治疗。然而仍存在一些问题:
1)这些研究数据的一个关键问题在于缺乏令人信服的证据来支持LAAO的作用机制，即LAAO能够减少因LAA引起的心脏血栓栓塞事件。实际上在PROTECT AF研究和PREVAIL研究中，LAAO组的缺血事件发生率更高(图2)，LAAO是否能够有效地消除AF患者的血栓栓塞来源，其疗效是否仅仅是降低由长期抗凝治疗导致的相关出血风险。
2)这些临床试验中的缺血事件发生率很低，这引起了一些人对结论可靠性的担忧。在临床试验设计期间进行的疗效计算很可能是基于AF患者的历史风险预测评分(即CHA2DS2-VASc评分[充血性心力衰竭，高血压，年龄≥75岁(2分)，糖尿病，卒中(2分)，血管疾病，年龄65-74岁，性别])，在目前临床实践中CHA2DS2-VASc评分被证明高估了AF患者发生缺血性卒中的风险。因此可能需要更大规模的试验来进一步证实LAAO对卒中预防的作用。
3)这些临床试验只招募了那些被认为在LAAO术后可接受短期抗凝治疗的患者。目前还没有随机试验数据支持抗凝绝对禁忌症患者行LAAO手术。唯一设计用于评估这一人群的随机对照试验(ASAP-TOO：NCT02928497) 对入组患者的随访将持续5年，但是由于入组困难而终止。
图2：PROTECT AF研究和PREVAIL研究5年随访的荟萃分析结果。
大量的非随机对照研究已经证明了LAAO在减少缺血性卒中和大出血事件的有效性。然而，这些研究均为观察性研究，采用的观察终点存在差异，缺乏对照组，通过将缺血事件和出血事件发生率与CHA2DS2-VASc评分和HASBLED评分预测结果进行比较，间接得出疗效结论。因此，这些研究结论并没有提高LAAO作为卒中预防主流干预手段所需的证据水平，仍然需要进一步的随机对照研究数据。
FDA批准和指南：PROTECT AF研究、PREVAIL研究和各自的注册研究数据结果使得Watchman 2.5代 (Boston Scientific, Natick, MA)封堵器在2015年获得美国食品和药物管理局(FDA)批准。2021年，第二种LAAO封堵器(Amulet; Abbott, Abbott Park, IL)因其研究结果不劣于Watchman 2.5代封堵器而获得FDA批准。Amulet封堵器研究是迄今为止最大的LAAO试验，将1878例患者随机分配至Watchman 2.5代封堵器组或Amulet封堵器组。Amulet封堵器的主要疗效终点并不劣于Watchman封堵器(随访18个月时缺血性卒中或全身性栓塞的复合终点, 2.8% vs 2.8%; 非劣效性P＜0.001)，包括卒中、全身性栓塞或心血管/不明原因死亡的复合终点(5.6% vs 7.7%; 非劣效性P＜0.001)。尽管专业协会最终将LAAO纳入了指南，但是对LAAO的建议很弱(IIb类，证据C级)，并且缺乏支持LAAO的有力证据（表2）。此外，为了确保该手术决策的合理和持续安全性，FDA要求LAAO手术需要包括非手术医生和辅助工具在内的共同决策，积极参与注册研究并持续监测临床结果。
表2：当前美国和欧洲指南关于使用经皮LAAO封堵器的推荐。
LAAO手术量和安全性数据：在FDA批准后，LAAO在美国的手术量大幅增长，而且安全性良好。事实上，与临床试验和注册研究的结果相比，在国家注册中心的LAAO手术成功率更高，并发症发生率更低（图3）。除了证明LAAO的安全性良好外，美国关于LAAO的手术经验也揭示了其他重要的结果:
1.超说明书适应症：LAAO用于超说明书适应症并不罕见。例如在美国接受LAAO手术的患者中有14%人群为心房扑动，这一人群没有在随机对照试验中进行研究。此外，操作人员经常使用适应症外的术后抗凝治疗方案。例如，Watchman 2.5代封堵器LAAO术后按照要求需要持续服用华法林45天。然而，2016年至2018年期间在美国行Watchman 2.5代封堵器LAAO术后的患者中只有51%出院后服用华法林。
2.LAAO人群的差异:在美国接受LAAO手术的大多数患者是白人。在LAAO的登记研究中，黑人和西班牙裔患者分别只占4.6%和0.6%。
3.LAAO结果的差异:尽管女性在各种心血管疾病术后出现主要并发症的风险更高，但男性和女性LAAO术后的结果差异很大。来自LAAO注册研究和国家再入院数据库的结果显示，与男性相比，女性LAAO术后的主要不良事件增加了2倍。与白人相比，黑人和西班牙裔患者在LAAO术后的住院期间并发症发生率分别高出30%和90%。
4.封堵器类型对LAAO安全性的影响:使用Watchman 2.5代封堵器的院内心包积液发生率为2.37%，其中50%采用经皮心包腔穿刺引流治疗，11.4%需要行心脏手术。新一代Watchman FLX封堵器需要介入治疗的心包积液发生率仅为0.42%。5. 目前美国的数据只涉及Watchman FLX封堵器及其前代，最近在美国批准的Amulet封堵器的上市后结果数据尚未获得。
图3：NCDR LAAO注册研究的手术结果。
LAAO的有效性
PROTECT AF研究和PREVAIL研究为2015年LAAO在美国获得批准铺平了道路，然而指南还需要更多的随机对照研究数据来支持LAAO的有效性。为了满足这一需要，已经开展了若干临床试验，（表3）为这些试验的摘要、目的和特点。这些试验的结果对于进一步验证LAAO有效性，以及评估其在低风险患者和特殊人群中（如抗凝禁忌患者、经导管主动脉瓣置换术的主动脉瓣狭窄患者、行导管消融的AF患者)的作用至关重要。目前正在考虑的其他前瞻性试验与LAAO联合抗凝治疗以达到最佳卒中预防效果的新兴概念有关。这一概念源于最近的随机对照试验数据(LAAOS III试验)，该结果表明，在接受心脏外科手术的AF患者中，LAAO联合抗凝治疗优于单独抗凝治疗。在这项试验中，与单独抗凝治疗相比，LAAO联合抗凝治疗使得缺血性卒中或全身性栓塞的相对风险降低33% (HR=0.67; 95%CI, 0.53-0.85; P=0.001)。尽管这种方法只局限需要长期抗凝的AF患者，但近期的一项观察性研究结果表明，LAAO联合低剂量抗凝药物，其结果优于单独LAAO，表明即使是高出血风险的AF患者，量身定制的联合治疗策略也可能是可行的。
表3：LAAO目前进行和计划进行的随机对照临床试验。
（待续……）
文献来源
PMID：23119222
责编 | 审校：杜先锋
编译：卓伟东、戚莹波、孙一钧
编辑：方任远
联系客服
