2023年9门科研统计课程预售：多次直播，课题报销可先开发票重复测量数据该如何分析？
《新英格兰医学杂志》（NEJM）作为宇宙第一医学期刊，它每周会全文翻译一篇专著。在其小程序《NEJM医学前沿》，大家可以点击查看学习翻译全文。
NEJM杂志的统计学，篇篇堪称典范，我想很多人想学习，但是英文全文晦涩难懂。但中文译稿就不同了，对于想学习那些文章研究设计 与统计学方法，又苦于英文理解的朋友来说，简直不能再好的福利！
但统计学还是不好理解（哪怕是中文），所以我想来一个沉浸式学习的模式：论文全文阅读+统计学解读。
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可能您一开始不太懂，但是如果你能够坚持半年，我想你就懂了它的套路。本周分享的是一篇国外学者分析重复测量数据的论文！2020年1月16日，《新英格兰医学杂志》发布一项2期、随机、双盲、安慰剂对照试验研究：Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease，即降低心血管疾病患者的脂蛋白(a)。
要学习本篇文章，建议诸位首先点击下方卡片学习，也可以点击文末“阅读原文”点击进行学习。
请大家不妨忽略学科内容，聚焦于研究设计与统计方法。
摘要与主要结果
一、摘要
背景
脂蛋白(a)水平由基因决定，而脂蛋白(a)水平升高是心血管疾病和主动脉瓣狭窄的危险因素。目前尚未批准任何用于降低脂蛋白(a)水平的药物疗法。
方法
我们开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的剂量范围探索试验，本试验纳入了286例已确诊为心血管疾病，并且筛选时的脂蛋白(a)水平至少为60 mg/dL（150 nmol/L）的患者。患者接受了靶向肝细胞的反义寡核苷酸AKCEA-APO(a)-LRx（本文称为APO(a)-LRx）（每4周一次，每次20、40或60 mg；每2周一次，每次20 mg；或每周一次，每次20 mg）或盐水安慰剂皮下给药治疗，为期6～12个月。本试验采用不受亚型影响的测定法测定脂蛋白(a)水平。主要终点是暴露6个月（每月给药一次的组是在第25周，以更高频率给药的组是在第27周）时，脂蛋白(a)水平相对于基线的变化百分比。
结果
各组的基线脂蛋白(a)中位水平为204.5～246.6 nmol/L。APO(a)-LRx给药使脂蛋白(a)水平出现了剂量依赖性降低，每4周20 mg剂量、每4周40 mg剂量、每2周20 mg剂量、每4周60 mg剂量和每周20 mg剂量的平均降低百分比分别为35%、56%、58%、72%和80%，而采用安慰剂时为6%（与安慰剂组比较的P值范围为0.003到＜0.001）。在血小板计数、肝和肾指标及流感样症状方面，任何APO(a)-LRx剂量与安慰剂之间均无显著差异。最常见的不良事件是注射部位反应。
结论
在脂蛋白(a)水平升高且已确诊为心血管疾病的患者中，APO(a)-LRx以剂量依赖性方式降低了脂蛋白(a)水平。
二、研究结果
1. 基线情况：在本试验评估了纳入标准的459例患者中，有286例被随机分成5组，接受5种APO(a)-LRx方案之一或安慰剂治疗。第一例患者于2017年3月27日接受随机分组，最后一例患者于2018年1月16日接受随机分组。
在接受APO(a)-LRx和接受安慰剂治疗的患者中，治疗的平均（±SD）持续时间分别为31.6±11.5周（中位数，32.1）和31.2±12.0周（中位数，34.0）。约有60%的患者在65岁以下，女性占30%以上（表1）。根据试验方案中的设计，所有患者已确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病，其中最常见的是冠心病；有4.5%同时患颈动脉和外周动脉疾病。每组有35%～54%的患者患早发性冠心病，其定义为男性在55岁之前，女性在65岁之前首次发生心血管事件。大多数患者有冠心病家族史，约1/3的患家族性高胆固醇血症。试验开始时，80%～90%的患者正在接受他汀类药物治疗，50%的患者正在接受依折麦布治疗，20%的患者正在接受PCSK9抑制剂治疗。
2.脂蛋白(a)水平的平均变化百分比：暴露6个月（25或27周）时，我们在所有APO(a)-LRx组中观察到脂蛋白(a)水平相对于基线出现了剂量依赖性降低，每4周20 mg剂量、每4周40 mg剂量、每2周20 mg剂量、每4周60 mg剂量和每周20 mg剂量的平均降低百分比分别为35%、56%、58%、72%和80%，而合并安慰剂组为6%（与安慰剂组比较的P值范围为0.003到＜0.001）（图1A）。采用相同月剂量（40 mg）（每4周40 mg和每2周20 mg）的两种治疗方案使脂蛋白(a)水平有相似程度降低。降低脂蛋白(a)的效应在第一个月即可观察到，并在第16周接近最大效应（图1B）。此外，我们在所有APO(a)-LRx组中均观察到脂蛋白(a)水平出现剂量依赖性绝对降低（表2）。脂蛋白(a)水平在末次给药后16周内恢复至基线水平（图S3），这一发现与之前的观察结果一致。图S4的瀑布图显示了每个治疗组中个体患者脂蛋白(a)水平的平均变化百分比。
3. 达到预设脂蛋白(a)水平的患者百分比：暴露6个月时，脂蛋白(a)水平≤50 mg/dL（125 nmol/L）的患者百分比如下：每4周20 mg组、每4周40 mg组、每2周20 mg组、每4周60 mg组和每周20 mg组分别为23%、63%、65%、81%和98%。与安慰剂组相比，该终点的相应OR为5.0（95% CI，1.2～21.0）、31.1（95% CI，7.3～131.4）、43.8（95% CI，9.8～195.0）、122.8（95% CI，24.0～627.4）和1124.6（95% CI，109.3～11,571）（图1C）。
暴露6个月时，脂蛋白(a)水平≤30 mg/dL（75 nmol/L）的患者百分比范围为每4周20 mg组的6%至每周20 mg组的71%。与安慰剂组相比，该终点的OR如下：每4周20 mg组、每4周40 mg组、每2周20 mg组、每4周60 mg组和每周20 mg组分别为7.3（95% CI，0.3～155.3）、27.9（95% CI，1.5～521.5）、59.9（95% CI，3.2～1128.0）、113.9（95% CI，6.2～2098.5）和347.0（95% CI，18.3～6597.9）。
结论：APO(a)-LRx以剂量依赖性方式降低脂蛋白（A）水平升高并确诊心血管疾病的患者的脂蛋白（A）水平。
设计与统计学方法
一、研究设计
这是一项在5个国家的30个研究中心开展的2期、随机、双盲、安慰剂对照的剂量范围探索试验。PRICOS几个要素细看：
P：patient 年龄18～80岁，已确诊为心血管疾病，并且筛选时的血浆脂蛋白(a)水平升高（≥60 mg/dL[150 nmol/L]）。
R: randomization 患者被随机分成5组；每组再以5∶1的比例（APO(a)-LRx：安慰剂）进行随机分配。
郑老师：这是二期临床试验，所以组别数较多
I: intervention 每组患者分别以5种治疗方案之一接受至少6个月的APO(a)-LRx皮下给药：每4周一次，每次20 mg；每4周一次，每次40 mg；每4周一次，每次60 mg；每2周一次，每次20 mg；每周一次，每次20 mg剂量的APO(a)-LRx。
C: control 接受至少6个月的安慰剂皮下给药：每周一次，每次20 mg剂量的生理盐水安慰剂。
O: outcome 主要疗效终点是与合并安慰剂组相比，每个APO(a)-LRx组的脂蛋白(a)水平从基线至主要分析时间点（暴露6个月[第25周或第27周]）的变化百分比。
次要终点包括LDL胆固醇水平相对于基线的变化百分比、血浆脂蛋白(a)水平≤50 mg/dL（125 nmol/L）的患者百分比、血浆脂蛋白(a)水平≤30 mg/dL（75 nmol/L）的患者百分比、载脂蛋白B水平相对于基线的变化百分比、载脂蛋白B所载氧化型磷脂水平相对于基线的变化百分比以及载脂蛋白(a)所载氧化型磷脂水平相对于基线的变化百分比。
郑老师：这是个重复测量资料，很多人重复测量资料的结局指标定义不明确，不如就写成“脂蛋白(a)水平”，其实这是不太推荐。重复测量资料由于可能不同时间效应不同，即存在交互，若你研究分主次，理应明确定义， 什么时间哪个指标作为主要结局指标。这篇文章就是“脂蛋白(a)水平从基线至主要分析时间点（暴露6个月[第25周或第27周]）的变化百分比”，关键词：6个月、变化百分比。
S: study 2期、随机、双盲、安慰剂对照试验
二、统计方法
1. 所有疗效分析均采用全分析集进行，全分析集的定义为接受了随机分组并接受了至少一剂APO(a)-LRx或安慰剂治疗的所有患者。郑老师：全分析集接近于ITT集，但不等于ITT集，比如这个案例全分析集指的就是接受了治疗的患者。
2.我们采用协方差分析模型分析了主要终点和以下各项次要终点：载脂蛋白B所载氧化型磷脂、载脂蛋白(a)所载氧化型磷脂、LDL胆固醇和载脂蛋白B；在上述协方差分析模型中，治疗组为因数，各项相应指标的对数转换基线值为协变量。郑老师：重复测量资料用什么方法分析？是重复测量方差分析吗？NO!
3.我们采用逻辑斯谛回归模型进行了应答者分析（即将每例患者判定为产生应答或未产生应答）；在上述逻辑斯谛回归模型中，脂蛋白(a)的对数转换基线水平为伴随变量。郑老师：对于重复测量资料，6个月时有效率分析，采用logistic回归，这应该可以理解吧。
4.我们采用包含基线和基线后数值，并根据治疗组分层的多重填补模型处理主要和次要疗效终点的缺失值。通过马尔科夫连蒙特卡洛方法对基线后数值进行填补。郑老师：基线和随访缺失，采用多重填补，方法是马尔科夫连蒙特卡洛方法
5.采用重复测量的混合模型进行持性疗效分析，包括在主要分析时间点之外时间点收集的主要和次要疗效数据。
郑老师：重复测量资料还有另外一种方法，是混合效应模型，作者采用这种方法进行其他指标的支持性分析。
6.由于这是一项探索性的2期试验，因此95%置信区间（CI）的P值宽度未进行多重性校正。所有安全性分析均在安全性人群中进行，安全性人群的定义为接受了随机分组并接受了至少一剂APO(a)-LRx或安慰剂治疗的所有患者。
郑老师：我老是讲，不是所有研究都要两两比较要控制一类错误膨胀，探索性研究，可以不需要！本文95%置信区间（CI）的P值宽度未进行多重性校正
最后：闲来郑语
重复测量方差分析，被误用和滥用的方法
最近我在参加护理学研究生答辩，他们重复测量资料就用方差分析。哎，这种方法其实真的不是个好方法，而且被错用。
比如说，他们把基线作为疗效结局来评价，比如当有交互效应时，避而不谈亚组分析。甚至自身前后比较也用重复测量资料方差分析。
我讲过一些文章，有有兴趣可以看看哈：
重复测量资料如何分析？看JAMA论文的分析手法！为什么我强烈不推荐重复测量方差分析？还没有王法？临床试验干预前后测量2次专家说要用重复测量方差分析？更多实战课程
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