第23讲 观察性研究统计策略（8）：初学logistic 回归
在医学科研、特别是观察性研究领域，无论是横截面调查、病例对照研究、还是队列研究，经常遇到分类的健康结局，包括二分类（如：生存与死亡、阳性与阴性、发病与未发病）或者多分类变量（如：疾病转归，治愈、无效、死亡；根据损伤程度分级的结局指标，如结核性胸腔积液胸膜粘连程度、视网膜出血程度、早产儿脑室缺血程度）以及一些可进行分类的生理生化、免疫指标等（如血压值、血镁值、血脂和胆固醇等）。当研究的健康终点是二分类变量时，线性回归分析往往无法进行（线性回归分析要求残差服从线性、正态性、独立性、方差齐性），此时可以考虑Logistic回归模型。
尤其是病例对照研究，它的结局全部为分类结局，很对Logistic胃口，同时病例对照研究往往要求计算的评价暴露因素影响程度的OR值（优势比），这一指标Logistic也能够计算得到。因此，病例对照研究设计与Logistic回归分析乃是天作之合。因此，本系列紧跟病例对照研究方法篇，介绍Logistic回归分析。
实例分析
例1：某医师基于某医院开展病例对照研究，探讨冠心病发病有关的影响因素，收集新发冠心病患者作为病例组，收集同期医院非循环系统疾病患者作为对照组，研究的暴露因素是病人的年龄age、性别sex、心电图检验是否异常ecg、高血压hyper、糖尿病diabetes。数据见casecontrol.sav。
1
统计分析策略
探讨影响因素研究，有基础统计学方法和高级分析方法（
病例对照研究的基本统计分析策略）；一般来说，基础统计学方法无法满足影响因素的研究，一般需要开展回归分析，且需要多因素回归分析。
线性回归常见包括线性回归、Logistic回归、Cox比例风险模型，三者分别用于定量数据、分类数据、带有结局的生存时间资料。
本案例是病例对照研究，该研究结局是分类变量资料。采用的方法是Logistic回归方法（
病例对照研究的基本统计分析策略）。
2
logistic回归分析的基本原理
回归分析的主要功能是研究影响因素、开展预测。线性回归分析是通过构建线性函数，探讨影响与预测定量数据结局大小的因素。
如果结局是分类变量，回归分析主要分析影响阳性事件发生的因素，预测阳性事件的发生。在本文案例中，冠心病的发生是需要探讨的阳性事件。
影响与预测阳性事件发生，可以用概率P来表示。P值越大，阳性事件发生的可能越大。如果一个因素可以导致概率P增大，说明该因素是重要的影响因素或者预测因素。
借鉴线性回归的原理，我们希望建立起一个关于P的线性函数：
遗憾的是，P与x的关系并不符合线性回归分析所要求的线性关系前提条件（它们的关系是S型曲线的关系），因此方程无法成立。
之前推文介绍过，线性回归若线性条件不符合，可以对Y或者X进行转换，以满足线性回归的要求。因此，统计研究者对P进行了转换，称之为logit转换，或者logit（P）：
于是，我们就建立了关于P与结局的转换线性关系，这一回归模型被称之为广义线性模型，其中logit（P）的转换模型叫做Logistic回归。
只从数据本身考虑的话，Logistic回归模型都是包括一个分类因变量及若干自变量(可以是分类变量，也可以是连续变量)，反映了m个自变量对因变量的线性影响。无论对于病例对照研究还是队列研究，这种形式都是不变的。
基于上述公式，我们可基于多个自变量预测结局Y。上述公式可以转为以下关于P的更直接的公式：
比如有一名患者，女性、年龄57岁、心电图ST段重度异常、同时患有高血压和糖尿病，则可计算得到她患冠心病的概率为0.961。相反，如果另一名患者为女性、年龄49岁、心电图ST段轻度异常、同时糖尿病而无高血压，则她患冠心病的概率是0.262。
这一概率就是回归分析的预测值，预测值显然与实际值有差异（详细可以阅读文章
线性回归时，你还不会做残差分析？来看基本教程！）。比如第一名患者实际值是1（发生冠心病），真实值与实际值之间的差异是0.039，这一差异便是前文介绍过的残差。同样，第二名患者实际值是0（未发生），残差是-0.262。
好的模型，残差越小越好，残差均方越小越好。因此，logistic回归模型中，残差也是非常重要的评价指标。
3
Logistic OR值计算
Logistic回归核心的功能之一是研究影响因素，它用于评价暴露因素影响程度的指标是OR值。
关于OR值，我在前文有详细的介绍（
病例对照研究的基本统计分析策略）。观察性研究无论是横截面调查、病例对照研究或者队列研究，经常需要借助OR值暴露因素效应值，实际上实验性研究也经常使用该指标来评价干预措施的疗效。OR值指的是，优势比/比数比(odds ratio，OR)。优势（odds）是指二分类事件中一类事件相对于其对立事件的优势。病例组中优势是暴露者数/非暴露数,对照组中暴露数/非暴露数。
Logistic回归分析，实际上也是关于优势的回归模型。诸位稍微思考思考可以放发现a/(a+c)、b/(b+d）便是P，c/(a+c), d/(b+d)是1-P。a/(a+c) 除以c/(a+c) 即P/1-P，即阳性事件的优势。因此，可以得到以下的公式：
现在如果要探讨性别的影响，男性与女性的差异，可以从两个角度来分析讨：第一，计算回归系数β1，说明性别变量X对Y的影响；第二，计算OR值，两者是等同的，男性相对女性的影响回归系数b值等于ln（OR）值。
简而述之：
OR值大于1，提示暴露因素是阳性事件发生的促进因素；OR值小于1，提示暴露因素是阳性事件发生的阻碍因素； OR值等于1，提示暴露因素对阳性事件的发生无影响。
相对来说，OR值比b值在解释对结局的影响上更有意义，它能够说明结局Y风险增加的程度。比如OR=2，大致可以说明暴露因素增加发生阳性结局1倍的概率（千万注意，此处只能说大致、左右，原因后续再论）
医学研究中，风险大小估计是重要的内容。由于能够巧妙地计算OR值，Logistic回归在医学领域大受欢迎，特别是病例对照研究。
4
Logistic回归分析类型
依据研究设计不同，可分为非条件Logistic回归模型和条件Llogistic回归模型。非条件Logistic回归用于成组设计的观察性研究，而条件Logistic 回归一般用于匹配设计研究。
依据因变量类型(水平数量)，又可分为二分类Logistic回归模型和多分类Logistic回归模型；二分类Logistic回归也称二元Logistic回归（SPSS软件的叫法）
此外，根据多分类因变量是否有序，又可以分为多分类有序logistic回归模型和多分类无序logistic回归模型。
Logistic回归模型分类（本图来源于“医学统计分析学习”公众号）
本研究是基础教程，多分类、配对Logistic回归不再学习范围之内，我就介绍最基本的二分类非Logistic回归分析。本例所采用的方法便是多因素非条件Logistic回归分析。
SPSS操作
1
Logistic回归入口
分析--回归--二元Logistic回归
2
Logistic回归分析界面
①因变量：放入“是否患有冠心病（ca）”②协变量：即自变量，放入年龄、性别、心电图表现、糖尿病、高血压③保存：可分别计算除预测值（即P值）和残差，残差包括原始残差和标准化残差。
④选项：可计算霍斯黙-莱梅肖拟合优度（Hosmer-Lemesho，H-L检验）（①）、OR值的95%CI置信区间（②）
3
Logistic回归分析结果及其解读
Logistic回归得到诸多结果，初学者仅需要重点关注以下几个表格。
首先提供的是Omnibus Tests of model Coefficients ：指的是对模型的总的全局检验，为似然比检验。
结果里面的三行分别指的是：步骤（step）统计量是每一步与前一步的似然比检验结果，块（block）是指将block n与block n-1 相比的似然比检验结果，模型（model) 一行输出了Logistic回归模型中所有参数是否均为0的似然比检验结果，这是总体评价的关键检验。P<0.05表示本次拟合的模型中，纳入的变量中，至少有一个变量的OR值有统计学意义，即模型总体有意义。
其次，Logistic 回归提供模型拟合优度（Goodness of Fit）评价。所谓拟合优度，指的是模型构建的效果如何，与真实情况或者理想情况相比，差距有多大。线性回归分析一般采用R^2来反映拟合优度的效果。logistic回归拟合优度包括两类：从量评价拟合优度和从质提供拟合优度效果
量化评价拟合优度效果。Logistic回归分析提供类似于R^2的，考克斯-斯奈尔R方（Cox & Snell R^2）和内戈尔科R方（Nagelkerke R^2）。不过，这两种R^2有时被称为伪R^2，在Logistic回归中意义不大（与线性回归中的不同），可以不予关注。-2对似然值（-2 log likelihood，-2LL)）是模型评价重要的指标，该值越小越好，可以用于不同模型评价效果。
质性评价拟合优度效果。霍斯黙-莱梅肖拟合优度检验（Hosmer-Lemesho，H-L检验）可以用于评价模型是否充分利用了现有的信息最大化地拟合了模型、解释了模型的变异。该研究若P>0.05，则可说明模型拟合优度效果较好，若P<0.05，则说明可以模型构建效果欠佳。
本例P=0.485，说明模型拟合优度情况良好。
最后为核心分析的结果：Logistic回归分析分别回归系数b值、b值的标准误、Wald 卡方值（瓦尔德）、自由度、P值（显著性）、OR值（Exp B）及其置信区间。
其中，Wald 卡方值（瓦尔德）和P值是对回归系数b值的假设检验。P<0.05, 说明该变量对结局的影响具有统计学意义；本例，性别、年龄、心电图表现、有无高血压变量对结果具有统计学意义。
Exp B即OR值，与回归系数的关系是e^b值。OR值置信区间与P值的关系是：当P<0.05，则置信区间不包括1；当P>0.05，则置信区间包括1。
特别要提醒诸位的是：OR值大于1，是否就是危险因素？OR值小于1是否就是保护因素呢？这种说法是非常的武断。
首先，对OR值不能再采用危险还是保护的说法，危险、保护做法往往针对不良的阳性事件结局，用词倾向性太严重。在临床上或者更多领域，更中性、更容易理解的是用促进或者阻碍的说法来反映。
OR值大于1，提示暴露因素是阳性事件发生的促进因素；OR值小于1，提示暴露因素是阳性事件发生的阻碍因素；OR值等于1，提示暴露因素对阳性事件的发生无影响。
其次，要理解OR值必须得非常清晰地明确，暴露因素的对照组是谁？阳性事件又是谁。
SPSS统计结果表给不了太多信息。比如性别，它只告诉我们性别对阳性事件发生有影响。但是到底男性风险大还是女性风险大？OR=6.24到底针对谁呢？
要读懂统计结果表，读懂OR值，必须明确：（1）何为阳性事件，我们可能想当然认为阳性事件必然是冠心病发生；然而在SPSS分析中，阳性事件指的是数据库结局变量赋值较大的结局。在本例中，若是否有冠心病（ca）变量，如果（冠心病是0，未发生冠心病是1），那么未发生冠心病的是阳性事件。
是不是听起来特别别扭？我想要研究的是发生冠心病的风险呀！怎么办? 那就请诸位在构建数据库时，将所指认的阳性事件给予更高的赋值，高于阴性事件。对于二分类的结局，最好用0、1表示（0代表阴性事件，1代表阳性事件），保证你理念中的阳性事件与SPSS的阳性事件定义的统一，不容易出错。
（2）要明确自变量，谁为对照？对于定量数据，比如年龄，b值代表x每增加一个单位，结局改变的量；OR值更有意义，OR代表，x增加一个单位，比如年龄增加一岁，阳性事件出现的概率将大约增加（OR-1）倍；对于年龄，比如年龄增加一岁，平均风险将增加0.091倍，这意味着，年龄越大，冠心病风险越高。
对于二分类定性数据，OR值也代表x增加一个单位，结局改变的量。比如性别，x增加一个单位，风险增加大约5.24倍。那么，如何理解此处“增加一个单位”的意思呢？ 实际上指的是数据库性别变量赋值增加一个单位吗（性别变量从0增加1），风险增加大约5.24倍（不过不像年龄，性别变量x只能增加1次）。
很多时候，如此解释还别扭，我们更倾向寻找对照作为支点，进行比较分析。性别从0到1，那就是性别变量赋值为1和赋值为0的相比，风险增加5.24。0是什么？0是女性，而1是男性，那意味着是男性与女性相比，风险大概增加5.24倍。
SPSS统计分析在二分类自变量的影响时，默认是以自变量赋值较低作为对照，探讨赋值较大者能否相对能否增加阳性事件概率。
对于等级资料，其解释与定量数据无异，也就是X每加一个等级，比如年龄增加一岁，阳性事件出现的概率将增加（OR-1）倍左右；比如对于心电图异常情况变量，意味着心电图异常情况平均每增加一个等级，冠心病的风险将增加2.406倍左右。
此外，高血压变量在数据库中赋值为0=无高血压，1=有高血压，意味着对照组是无高血压，有高血压的病人与之相比，风险增加9.814倍左右。糖尿病无统计学意义。
总之，OR值是探讨SPSS数据库中自变量赋值较大者，对SPSS数据库中阳性事件的影响。如果不注意这一点，只看OR值就论是否危险因素，可能会得到了相反的结论。
最后，由于在本文SPSS操作中，勾选了计算预测值和残差，数据库给出了两个新的变量，分别是PRE_1（预测值）和RES_1(残差) ，两组相加，刚好是ca“冠心病”。
统计结果的撰写
规范文字1：纳入年龄、心电图和性别等构建多因素Logistic回归方程。结果发现：心电图异常对冠心病的影响具有统计学意义（OR=3.40,95%CI 1.81-6.37, P<0.001）；年龄对冠心病的影响具有统计学意义（OR=1.09, 95%CI 1.03-1.15, P=0.001）；性别对冠心病的影响具有统计学意义（OR=6.24，95%CI 2.50-15.56, P<0.001）；高血压状况对对冠心病的影响具有统计学意义（OR=10.81,95%CI 4.15-28.20, P<0.001）。
规范文字2：纳入年龄、心电图和性别等构建多因素Logistic回归方程。结果发现：心电图异常等级增加将增加冠心病的风险，具有统计学意义（OR=3.40,95%CI 1.81-6.37, P<0.001）；年龄越大冠心病风险越高，具有统计学意义（OR=1.09, 95%CI 1.03-1.15, P=0.001）；相对女性，男性增加冠心病发生的风险，差异具有统计学意义（OR=6.24，95%CI 2.50-15.56, P<0.001）；高血压增加冠心病的风险，差异具有统计学意义（OR=10.81,95%CI 4.15-28.20, P<0.001）。
特别提醒：Logistic回归OR值不能代表风险增加的准确倍数，因此文字描述，切勿说相对女性，男性增加冠心病风险5.24倍的说法。
规范表格：
特别注意
1. Logistic回归应用的前提条件是什么？
线性回归分析需要诸多条件，主要便是LINE（线性、独立性、方差齐性、正态性）；Logistic回归也有应用条件，主要是线性和独立性两点（下文初学者可以跳过）。
Logistic要求自变量与logit（P）线性关系成立。线性条件可以根据以下公式看出：既然要构建多项式方程，logit（P）和各个x之间都要求存在着线性关系。
不过，Logistic线性条件主要针对定量自变量或者等级自变量，对二分类或者无序多分类数据没有要求。
线性条件不成立怎么办？可以对x进行转换，比如指数、对数转换，或者对x进行分组再哑变量设置分析。
下文的关于线性条件的例子来自于《中华流行病学杂志》2019年第8期的文章：冯国双.观察性研究中的logistic回归分析思路[J].中华流行病学杂志,2019,40(8):1006-1009
举例: 某研究分析老年人高血压(二分类变量，是或否)的危险因素，研究因素包括gender、age、ox-LDL、Adiponectin、ox-LDL IgG和ox-LDL IgM共6个指标。其中gender为二分类变量，其余变量均为连续变量。如果把6个自变量直接纳入统计软件分析，所得结果见表 1。
表 1 统计软件直接给出的高血压影响因素分析结果
可以看出，6个变量均差异无统计学意义。然而对数据重新分析后发现，并不是这些变量对结局均无影响，只是未能发现它们之间的真实关系而已。经仔细观察，发现age和ox-LDL IgM对结局的影响是有统计学意义的，但不是线性影响，而是二次项关系(表 2)。表 2 高血压影响因素重新分析后的结果
如何利用SPSS进行线性条件的诊断？一般情况下分为2步：第一步，计算残差；第二步，绘制残差与目标自变量的散点图
首先计算残差；由于在SPSS分析中，勾选了计算预测值和残差，数据库给出两个新的变量，分别是PRE_1（预测值）和RES_1(残差) ，两组相加，刚好是ca“冠心病”。
接着制散点图（X轴是年龄，Y轴是残差）。
结果解读：如果线性条件成立，残差应该分布在0值周围，并不会随着年龄的改变而发生有规律的变化。本案例分析表明结局变量与年龄的线性前提条件成立。
Logistic回归分析要求独立性。所谓的独立性，即阳性事件的发生，在其它空间、时间、人群（除纳入模型的自变量之外）中是随机分布的；反过来说，不独立的数据，则意味着阳性事件的发生存在着统计模型无法解释的聚集性。
比如，传染病的发病，可能在同一地区内部，存在着聚集性；在家庭成员内部存在着聚集性。传染病的聚集性，Logistic回归分析无法解释；家庭成员的遗传病聚集性，Logistic回归分析也可能无法解释。此时，Logistic 回归的结果相对来说不可靠！
如何结局数据不独立的问题？常见的办法，就是将引起聚集性的变量纳入回归模型中。比如，引发家庭聚集性的指标有两类：第一，家庭变量；家庭是原因变量，影响研究对象发生阳性事件的概率，同个家庭内部具有聚集性（同一个家庭成员都发生阳性事件，是因为他们有相同的原因：家庭）；第二类，遗传学性指标。比如基因突变的变量；家庭成员均有共同的基因，因此，造成同一家庭成员都出现阳性结局。在统计分析时，只要将家庭变量或者基因突变变量作为自变量同时纳入模型，便可以消除聚集性问题。
如果没有采集到造成聚集性的原因变量，还能构建Logistic吗？ 一般影响不大，但总是造成些许偏倚，结论不太可靠。
比如某一个学校发生了新冠肺炎，想研究新冠肺炎的影响因素，潜在影响因素包括性别、年龄、年级、有无慢性病、平时有无带口罩、勤洗手等因素，此时开展Logistic回归分析，结果是不可靠的。因为新冠肺炎患者可能存在着寝室的聚集性，因此回归分析模型应该纳入寝室变量构建回归模型；然而，由于寝室数量较多，寝室变量是无序多分类变量（分类数十几或者几十个），传统的Logistic回归分析无法应对，一般采用的是随机效应Logistic模型，比如多水平Logistic回归分析、广义线性混合模型等来处理。
比如，2016年发表在《中华疾病控制杂志》的文章。
文章背景在解释为什么采用随机效应logistic回归分析，说了这么一句：
随机效应模型的具体建模如下，有兴趣者可以瞅一瞅
那么如何鉴定阳性事件是否存在着聚集性呢？目前来看，似乎没有好的软件分析的方法，也未见相应的文献（如果有，请朋友告知我一声）。一般主要还是从理论上判断，所研究的数据没有在时间、空间和人群中存在着聚集性的问题。如果存在着，那么想办法纳入引起聚集性的变量进入回归模型。
SPSS 课程视频和操作录屏
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-本讲结束-
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