王恭妃的丈夫是明朝的第十三位皇帝明神宗朱翊钧，即万历帝。
王恭妃出生于嘉靖四十四年，比万历帝小两岁，她是宣府左卫人，五岁时跟随家人迁到京师，她的父亲考中武举人后，获封锦衣卫百户，正六品。
王恭妃通过选秀进入皇宫，九岁即位的万历帝成年后，朝廷为了皇帝大婚，下令在民间选妃，第一名王喜姐被册立为皇后，第二名、第三名都被册封为妃。
王恭妃虽然没进入前三名，但可能在落选的女子中是比较出色的，于万历六年二月被选入宫廷，分到慈宁宫服侍万历帝的生母李太后，此时王恭妃十三岁。
三年后的某一天，万历帝在慈宁宫偶遇王恭妃，一时兴起，临幸了她。
根据惯例，皇帝临幸后宫女子后，必然有赏赐，文书房内侍记下日期和所赏赐的物品，作为日后确认其所生子女的凭据。
可是万历帝为了隐瞒此事，事后既没有赏赐王氏任何物品，也从未对身边的人提起。
春风一度，王氏怀孕了，肚子一天比一天大。李太后发现后把她叫到身边查问，王氏哭着向李太后说出实情。
不久，李太后借着在一起就餐的机会，问万历帝：可有此事？
万历帝矢口否认，百般抵赖，李太后于是让人取来起居注。按规定，皇帝的每日生活起居，都由专人记录在册，即起居注。
在确凿的证据面前，万历帝再也无法抵赖，只能承认。
李太后看着儿子心不甘情不愿的样子，苦口婆心地劝他：“吾老矣，犹未有孙。果男者，宗社福也。母以子贵，宁分差等耶？”（《明史·后妃列传》）。
万历十年六月十六，万历帝下旨册封王氏为恭妃，此时万历帝十九岁，四天后，张居正病逝，或许，万历帝是在李太后和内阁首辅张居正的压力下才同意册封王氏的。
这年八月，王恭妃真的生下一位皇子，即皇长子朱常洛，此时万历帝十九岁，王恭妃十七岁。
两年后，王恭妃又生下一个孩子，即万历帝的第四女朱轩嫄。
母以子贵，这是否意味着万历帝对王恭妃日久生情了呢？非也。
万历帝心爱的后宫女子是郑贵妃。
万历十四年，郑贵妃生下皇子，即万历帝的第三子朱常洵（当时第二子已经早夭），两个月后，万历帝下旨册封郑贵妃为皇贵妃，地位只低于皇后，而王恭妃的位份没有任何变化。
郑贵妃一心想让自己的儿子当太子，万历帝爱屋及乌，也有意将朱常洵册立为皇太子，但是朝廷大臣和万历帝的生母李太后认为应遵循祖制。明太祖朱元璋确立了立嫡立长的皇位继承制度，万历帝没有嫡子，而王恭妃所生的朱常洛是庶长子，应被册立为太子。万历帝当初也是以庶长子的身份被册立为太子的，可是万历帝既不喜欢王恭妃，也不喜欢她所生的皇长子朱常洛，从而引发了旷日持久的“国本之争”。
为了册立朱常洛为太子，万历帝与群臣斗智斗勇十五年。
郑贵妃使尽浑身解数对付王恭妃母子，万历二十二年，郑贵妃污蔑朱常洛与宫女鬼混，万历帝派人去景阳宫检查，王恭妃哭着说：“我十三年来与孩子共同起居，片刻不敢离开，正是为了今日，我担心的事现在果然发生了”。使者回去如实禀报万历帝，朱常洛的清白才得以保全。
后来，李太后出面干预，问万历帝：为何迟迟不肯册立皇长子为皇太子？
万历帝回答：“他是都人之子”，当时宫女也被称为都人。
李太后大怒道：“你也是都人之子”，当初李太后原本也是宫女，因为生了儿子得到册封。
在满朝文武和李太后的坚持下，万历帝最终妥协，万历二十九年，朱常洛被册立为皇太子，但是王恭妃仍然没得到进封。
万历三十四年，皇长孙朱由校出生，王恭妃才被进封为皇贵妃。
五年后，王恭妃病重，太子朱常洛请旨前去探视，景阳宫仍然紧闭，朱常洛只好找宦官拿来钥匙，开锁进去，王恭妃身染重疾，万历帝都不曾去看过她，可见，成为皇贵妃后，王恭妃的生活境况未得到丝毫改善。
王恭妃十三岁进宫，四十六岁去世，当了三年宫女，五年皇贵妃，其余时间都是以恭妃的身份生活在皇宫里。虽然是皇帝的妃子，但是她始终备受丈夫冷落，受郑贵妃排挤，被幽禁在景阳宫多年，无人问津，受尽屈辱却无处可诉，只能终日哭泣，最终哭瞎双眼，是最凄惨的明朝皇帝生母，比较值钱的日用品银壶、银盘残破不堪，满是缺口。
王恭妃在弥留之际终于见到了日思夜想的儿子，此时她已经双目失明，她伸手摸着儿子的衣服泪流满面：“儿长大如此，我死何恨！”（《明史·后妃列传》）。
王恭妃去世后，大学士叶向高跟万历帝进言：“皇太子的生母去世，理应厚葬”，万历帝再三拖延，最终按照没有儿女的嘉靖帝沈皇贵妃的规格葬在天寿山。
