除了2型糖尿病外，二甲双胍的“版图”已经扩张到了自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病、代谢综合征、癌症和衰老[1-3]。肠道微生物是二甲双胍的主要作用靶点，此前的研究已经发现，二甲双胍的降糖、抗衰老作用都与肠道微生物有关[4,5]。
最近，上海市东方医院的研究团队在Microbiome杂志上发表了最新研究结果[6]，他们发现，二甲双胍可以通过增加肠道菌群中的Akkermansia muciniphila（Akk菌），减少促炎细胞因子白介素-6（IL-6），从而改善认知功能。
老年小鼠的认知功能显著下降，但是经过二甲双胍治疗后，在莫里斯水迷宫（空间学习功能）和新物体识别（工作记忆功能）两项实验中的表现都得到了改善。
莫里斯水迷宫实验中，治疗组在学习阶段，找到隐藏的逃生平台所需的时间更短，探索阶段，首次到达学习阶段的隐藏逃生平台位置的延迟也更短。新物体识别实验中，治疗组触摸新物体的次数增加。这些结果表明，二甲双改善了老年小鼠的认知功能。
治疗组小鼠的肠道菌群中，Akk菌、唾液乳杆菌、路氏乳杆菌和迪氏副拟杆菌相对丰度急剧增加，而18月龄的衰老小鼠相比4月龄的年轻小鼠，以上4种细菌和假长双歧杆菌、卵形拟杆菌相对丰度急剧下降，这表明，二甲双胍可能会改变肠菌组成，使衰老小鼠的肠菌组成向年轻小鼠靠拢。
老年小鼠、年轻小鼠、对照组和治疗组的肠菌变化
对于治疗组认知功能的改善，肠道菌群的变化是必要且充分的。在丰度急剧增加的4种细菌中，Akk菌是第一个在二甲双胍治疗后大量增加的，而且随年龄增加丰度下降，也是比较著名的有益肠菌。
为了验证Akk菌是否是关键菌，研究人员直接给小鼠口服了30天Akk菌，30天后，小鼠的Akk菌丰度显著升高，这些小鼠在莫里斯水迷宫和新物体识别实验中的表现同样强于对照组。
研究人员对口服了Akk菌的小鼠进行了外周血转录组分析，共发现了8003个差异化表达的基因，其中7966个基因表达下降，37个表达增加。
与对照组相比，Akk组NOD样受体、肿瘤坏死因子（TNF）、T细胞受体、趋化因子、胰岛素、雷帕霉素靶点（mTOR）和C型凝集素受体信号通路表达明显下降，同时，通过促炎活性参与衰老和神经变性的IL-6、Trp53和高迁移率族蛋白家族的表达也明显下降。
外周血转录组分析结果
此前的Meta分析研究[7]显示，外周血的促炎因子IL-6与无痴呆成年人的认知功能下降有关，研究人员也发现，治疗组小鼠的血浆IL-6水平确实显著下降，IL-1β和TNF-α也有一定的下降，这表明，Akk菌可以抑制外周血中的促炎途径，尤其是IL-6水平。
治疗组小鼠的海马转录组分析发现了337个差异化表达基因，其中155个基因表达下降，182个基因表达增加。类似于外周血转录组的变化，海马中促炎信号通路的表达显著下降，包括NOD样受体、TNF、趋化因子、mTOR、IL-6和Trp53。表达增加的基因中包括神经活性配体-受体相互作用、胆碱能突触、多巴胺能突触和催乳素信号。
另外，在衰老过程中不断被激活、过度活跃的小胶质细胞在Akk菌治疗后也显著减少。
总的来看，Akk菌治疗可以减少海马中的炎症，增加神经活性。
过度活跃的小胶质细胞（标志物IBA1）减少，神经元转录因子c-Fos转录增加
由于外周血的促炎因子IL-6与无痴呆成年人的认知功能下降有关，全身炎症也是认知障碍和神经变性的风险因素，研究人员猜测，Akk菌通过抗炎作用减少IL-6，从而改善小鼠的认知功能。
为了验证这一猜测，他们首先分别给两组老年小鼠注射了IL-6重组蛋白（IL-6 RP）和IL-6单克隆抗体（IL-6单抗），以注射IgG的小鼠为对照组。
在莫里斯水迷宫和新物体识别实验中，IL-6单抗组的表现最好，与二甲双胍和AKK菌治疗的相似，IL-6 RP组则表现较差，而对于已经使用Akk菌治疗的老年小鼠，再补充IL-6 RP，Akk菌治疗的效果有部分消失了！这表明，降低IL-6水平的IL-6单抗保护了小鼠的认知功能，而升高IL-6水平的IL-6 RP减弱了Akk菌的认知功能保护作用，体现了IL-6的重要性。
总的来说，这项研究提供了肠道微生物介导二甲双胍对认知功能改善的直接证据，通过减少全身和海马中的促炎因子IL-6来调节炎症水平，改善认知功能。未来，还需要继续探索二甲双胍对其他肠道微生物的影响是否会对认知功能和健康衰老产生有益作用。
参考文献：
[1] Barzilai N, Crandall J P, Kritchevsky S B, et al. Metformin as a tool to target aging[J]. Cell metabolism, 2016, 23(6): 1060-1065.
[2] Kulkarni A S, Gubbi S, Barzilai N. Benefits of metformin in attenuating the hallmarks of aging[J]. Cell metabolism, 2020, 32(1): 15-30.
[3] López-Otín C, Galluzzi L, Freije J M P, et al. Metabolic control of longevity[J]. Cell, 2016, 166(4): 802-821.
[4] Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota[J]. Nature, 2015, 528(7581): 262-266.
[5] Jeffery I, Toole P W O’. Gut microbiota and aging. Science. 2015, 350: 1214–1215.
[6] Zhu X, Shen J, Feng S, et al. Akkermansia muciniphila, which is enriched in the gut microbiota by metformin, improves cognitive function in aged mice by reducing the proinflammatory cytokine interleukin-6[J]. Microbiome, 2023, 11(1): 120.
[7] Bradburn S, Sarginson J, Murgatroyd C A. Association of peripheral interleukin-6 with global cognitive decline in non-demented adults: a meta-analysis of prospective studies[J]. Frontiers in aging neuroscience, 2018, 9: 438.
本文作者丨应雨妍
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