肝脏由交感神经和副交感神经系统的自主神经和感觉纤维支配，这些神经系统调节着肝功能、肝再生和肝脏疾病。尽管肝脏神经系统在维持和恢复肝脏稳态方面的重要性日益得到重视，但关于肝脏神经影响肝脏疾病并受其影响的具体机制尚不清楚。
Hepatology2021年12月刊载哈佛医学院研究人员封面文章“Hepatic Nervous System in Development, Regeneration, and Disease”，总结了目前关于肝脏神经系统的发展及其在肝再生和肝脏疾病中作用的认识，也强调进一步的研究将大大提高我们对肝脏神经支配进化和功能的理解。
肝脏在维持机体生命方面具有多种功能，包括维持代谢稳态，产生凝血因子和血清蛋白，以及排毒体内代谢产物和化学物质。自主神经和感觉神经纤维调节肝脏功能、修复和再生的多个方面，虽然在肝再生早期或全过程中神经调控作用的程度尚难定论，但大量研究显示肝脏的生长可能是交感与副交感神经的一种协同作用。慢性肝病和肝衰竭每年导致全球约200万人死亡，深入了解肝脏神经支配在肝脏再生和功能障碍中的作用，可能为肝脏疾病的治疗提供新的途径。
1肝脏的神经分布
肝脏的基本结构为肝小叶。自主神经和感觉神经纤维由肝门入肝，并沿着进入肝脏的两条主要血管形成神经丛，肝前丛在肝动脉周围形成鞘，肝后丛主要沿肝外胆管和门静脉分布。神经纤维分布于门静脉、肝动脉、胆管的分支周围（图1）。
图1 人类肝脏的神经支配
节前交感神经起源于T7-T12，节后交感神经来自腹腔和肠系膜上神经节，副交感神经来源于迷走神经。除了胆碱能和肾上腺素能递质外，肝神经元还产生神经肽物质，包括神经肽Y、P物质（SP）、血管活性肠肽（VIP）、降钙素基因相关肽（GRP）、胰高血糖素样肽、生长抑素、神经紧张素和血清素。α-和β-肾上腺素能受体以及毒蕈碱和烟碱胆碱能受体在多种肝细胞类型中均有表达。研究表明，所有物种的肝动脉、胆管和门静脉周围都有神经分布，大多数物种中神经主要分布在门静脉，但肝脏内的神经分布具有高度的物种特异性 (表1)。
表1 肝脏神经的分布因物种而异
2肝脏神经系统的发育
在人类中，肝脏的神经纤维在8周时首先出现在门静脉，而在第12周时才能被检测到。肝窦内神经纤维直到第28周才出现。在小鼠中，最初在E17.5的肝外胆管处观察到有神经纤维，且在出生后的第一周延伸到肝脏。小鼠胆管上皮细胞和邻近的间充质细胞表达神经生长因子(Ngf)，肝细胞中Ngf的异位表达足以诱导神经纤维从门静脉周围延伸到中央周围区域(27)。据报道，Ngf的丧失也会大大减少小鼠的肝脏神经支配程度(28)；然而，在E16.5和P0.5评估肝脏时，大部分肝脏神经网络尚未建立。围绕肝脏神经分布仍有许多悬而未决的问题，不同物种之间肝脏神经发育的机制有何异同，胆管细胞是否也驱动肝脏神经支配，自主神经是否调节肝脏发育尚不清楚，更好地了解肝脏神经分布的发展将有助于比较肝脏发育、损伤和再生中神经支配和神经再支配的机制。
3肝脏神经系统在肝脏中的修复与再生
肝脏在毒性或物理损伤后能够代偿性再生，交感神经和副交感神经在肝修复中起重要作用；然而，不同的损伤方式如何引起肝神经系统的不同反应尚不完全清楚。肝损伤导致肝内神经分布的动态变化。然而，在不同的损伤情况下，控制肝神经支配改变的机制在很大程度上是未知的。有研究提出再生肝组织的神经分布被认为来自肝脏中剩余的轴突，而不是来自新轴突的生长。在这里，文章探讨了肝部分切除术后和四氯化碳(CCl4)或对乙酰氨基酚诱导的毒性损伤后的修复与再生。
肝部分切除术
肝部分切除术后，肝组织通过剩余叶肝细胞增生和肥大得以恢复。切断迷走神经抑制肝部分切除术后的肝再生，而交感神经活动可能在再生早期受到抑制。这一效应被FoxM1过表达逆转，FoxM1作为迷走神经-巨噬细胞-肝细胞信号网络的一部分，调节肝细胞增生。CGRP+神经元支配胆管树，RAMP1是CGRP受体的组成部分，敲除RAMP1的小鼠在肝部分切除术后肝细胞增生降低，再生明显抑制。
去交感神经
交感神经能促进肝部分切除术后肝细胞增生。研究表明，交感神经的活动主要起抑制免疫效应的作用，所以去交感神经后，可能增强肝脏的免疫活性来抑制其生长。在大鼠中，胆管细胞的神经调节通常通过胆管结扎来评估，这一过程会促进胆管细胞增殖和肝纤维化。6-羟多巴胺（6-OHDA）是一种合成的肾上腺素能神经毒素，被多巴胺活性转运蛋白吸收，并通过产生活性氧和抑制线粒体呼吸转运链的复合物I诱导神经元凋亡。6-OHDA诱导的去交感神经和行胆管结扎后敲除α-CGRP及切断迷走神经均可使胆管细胞凋亡增加并使细胞增生减少。因此，肝脏的生长可能是交感神经与副交感神经的一种协同作用。
毒性损伤模型
交感神经系统通过作用于肝星状细胞(HSC)发挥促炎症、促纤维化的作用。CCl4毒性引起肝细胞坏死和脂肪变性，以及炎症。CCl4使用前用6-OHDA诱导去交感神经支配可减少小鼠的坏死、脂肪变性和促炎细胞因子的表达。CCl4诱导损伤的肝细胞会发生凋亡，而去交感神经会使肝细胞凋亡显著增加并使肝细胞增生减少。通过交感神经信号转导的细胞凋亡可能导致受损细胞的累聚，从而产生持续的炎症反应和纤维化程度加重。因此，β受体激动剂和α1受体拮抗剂在毒性损伤中也具有保护作用。
副交感神经通过巨噬细胞表达的α7nAChR对肝脏炎症起到保护作用。在抗-Fas处理的小鼠中，切断迷走神经显著增加了死亡率，但与α7nAChR激动剂联合治疗可减弱这种效应并可降低脂多糖诱导的肝脏炎症。在对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝脏损伤中，乙酰胆碱酯酶抑制剂可提高存活率并减少肝细胞损伤、凋亡和炎症。因此，在多种毒性损伤模型中，迷走神经具有保护、抗炎作用。相反，交感神经元在大多数肝细胞损伤模型中促进炎症和肝损伤。
4肝脏疾病下的神经分布
中枢和周围神经系统功能障碍是肝病常见的不良现象，最新证据表明，周围神经系统在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肝细胞癌(HCC)等肝脏疾病的发生和发展中发挥作用。
非酒精性脂肪肝
有研究表明NAFLD是代谢综合征的肝脏表现，交感神经活动增加和副交感活动减少与代谢综合征有关，代谢应激影响肝脏交感神经元的存活和功能。目前研究中提出了疾病早期的自主神经功能障碍是否会促进NAFLD的发生和发展这一问题，事实上，高脂饮食（HFD）的小鼠会出现肝脏交感神经过度活跃进而诱导脂肪变性的发生，故用加兰他敏治疗HFD喂养的小鼠，可以增加胆碱能信号转导，显著改善肝脏脂肪变性。HFD也被证明可诱导小鼠可逆性肝交感神经病变，其原因是巨噬细胞来源的TNFα信号通过增强交感神经元上Sarm1表达 (74)。这些发现表明，一些成年代谢性疾病的可能不仅起源于发育障碍，还源于胎儿时期对交感神经支配的特定影响。虽然交感神经系统的过度活动可能导致NAFLD的发展，但副交感活动可能通过抑制HFD驱动的炎症发挥保护作用。综上所述，目前的证据表明，HFD可导致自主神经系统活动失衡，而自主神经系统功能障碍可直接导致NAFLD的发生。
肝细胞癌
最常见的肝癌类型是HCC，自主神经系统逐渐被认为是肿瘤进展和转移的重要因素，在HCC肝切除术样本中，交感神经密集与不良预后相关，较高水平的单胺氧化酶A （MAOA）与生存率和无病存活率相关，在二乙酰亚硝胺（DEN）诱导的HCC大鼠中，通过6-OHDA的去交感神经可减少肝纤维化和肿瘤发生。
肝脏疾病对肝脏神经分布的影响
许多肝病与肝脏神经分布模式的改变有关。门静脉神经分布增加见于非肝硬化门脉高压、酒精性肝炎和中毒性肝损伤，进一步研究表明，多种病因引起的肝硬化中，前期肝实质内神经纤维密度降低但并非不存在，这提示实质神经纤维的消失预示着疾病的恶化，但实质纤维消失的潜在机制尚不清楚。
胆管树的神经分布也在几种胆道疾病中发生改变。肝外胆道梗阻和肝内胆管结石与肝内胆管的神经分布增加有关，胆道闭锁患者缺乏肝内胆管分布，而表现为肝动脉和门静脉神经分布增加，鉴于肝内胆管引导小鼠的肝脏神经分布，故可推测胆道闭锁中神经分布减少可能是继发于胆管细胞中异常基因表达的或胆管神经正常形成，然后退化。
肝移植和急性脊髓损伤
肝移植后神经再分布的程度尚不清楚，虽然小叶内神经未重建，但已观察到门静脉束的神经再分布，研究表明，移植肝的儿茶酚胺含量降低，这表明交感神经活动较低，与肝移植不同，急性脊髓损伤会导致交感神经过度活动。移植诱导的去神经支配对几个系统中移植物功能有明确的影响，但对移植肝的影响尚不清楚。与使用免疫抑制药物治疗的非移植患者相比，肝移植患者胰岛素和胰高血糖素升高，并且在低血糖后反馈调节功能出现障碍，此外，肝移植也会导致餐后血糖升高。肝脏去神经支配可能导致肝移植受者代谢综合征发生率增加。然而，免疫抑制药物也会增加糖尿病、高脂血症和高血压的风险，因此进一步研究比较肝移植患者与其他器官移植患者的代谢改变将有助于差异性分析。
颈、胸段脊髓损伤可导致急性和慢性肝病。脊髓损伤后，肝脏因子会立即引发全身炎症反应。在损伤的急性期以肝脏脂肪堆积为特征，且脂肪变性长期持续存在。交感神经系统调节肝脏脂肪新生、脂肪酸摄取和脂肪分解。交感神经过度活动可能是脊髓损伤患者NASH高发生率的一个驱动因素。
5总结
肝脏神经系统调节肝功能、肝再生和肝脏疾病。肝脏自主神经的失调会导致肝脏病理改变，特别是脂肪变性和炎症的发展，而肝脏疾病可反过来引起自主神经功能障碍，这增加了由慢性肝病引起的自主神经功能障碍的风险。多种肝病和损伤模型与肝脏神经分布模式的动态变化有关，但这些机制仍有待阐明。神经分布的特定肝脏结构因物种而异。肝脏神经发育差异是如何导致肝脏神经分布的差异尚不清楚。在这些领域的进一步研究将有助于探索NAFLD等已证明有自主神经参与的疾病的治疗方法，并有助于深入了解与疾病相关的肝脏神经分布改变如何影响肝功能和病理状况。
摘译自：Miller BM, Oderberg IM, Goessling W. Hepatic Nervous System in Development, Regeneration, and Disease[J]. Hepatology, 2021, 74(6): 3513-3522.
西部战区总医院 消化内科
成都中医药大学 医学与生命科学学院
李雪 汤善宏 报道
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