肝硬化以弥漫性纤维沉积、假小叶形成和血管新生重构为特征，是各种慢性肝病的共同结局。1990年-2017年，全球肝硬化患病率增加74.53%，年龄标化患病率每年增加75%，2017年全球肝硬化患者约有1.6亿[1]。1990年中国有全球最多数量的肝硬化患者，约0.27亿；尽管近20年来乙型肝炎疫苗在我国逐渐得到广泛接种，中国肝硬化患病率增幅明显减缓，甚至低于美国，但2017年中国肝硬化患者数量升至0.42亿，仍是全球肝硬化患者数量最多的国家[1]。代偿期肝硬化的中位生存时间约12年，每年乙型肝炎肝硬化失代偿发生率约为10%；失代偿期肝硬化患者的中位生存时间缩短至2年，如果发生2种失代偿事件，5年病死率高达88%[2]；肝性脑病是肝硬化自然病史的转折点，一旦出现，患者反复住院，近期死亡风险增加；此外，每年有2%~7%的肝硬化患者发生原发性肝癌；因此，肝硬化占我国全部肝病住院患者的51.1%。肝硬化进入失代偿期，不进行肝移植，5年病死率达到85%，是我国最严重的公共卫生问题之一。随着人口老龄化及青中年人群代谢性肝病患病率的增加，未来肝硬化给中国带来的疾病负担仍不乐观。 门静脉高压是肝硬化失代偿的重要临床特征之一。患者在慢性多脏器功能不全的基础上，时常出现难以预料的、危及生命的系列并发症，如食管胃静脉曲张出血、自发性腹膜炎、肝肾综合征、肝癌等，这种慢加急性肝衰竭使患者生活没有安全感，焦虑、抑郁，生活质量差，病死率高。由于肝功能减退、门静脉高压，患者食之无味、腹胀难忍、营养不良、腹水浮肿、乏力黄疸，患者失去劳动能力及自尊。 对于门静脉高压的治疗，一般可分为病因治疗及处理门静脉高压两条防线。关于病因治疗，HBV及HCV感染患者因抗病毒药物的进步而大量获益，但部分患者即使病毒感染得到很好控制，病情依然进展为肝硬化；也有大量患者先诊断了肝硬化，才追溯到病因，此刻即使中止病因，肝硬化已进入不可逆转阶段；还有不少肝硬化患者病因隐匿或难以控制，这就使得肝硬化的预防效果在全球都不甚令人满意。第一条防线难以守住，第二条防线的压力甚大，导致全球肝硬化平均患病率高达2.1%。对于门静脉高压的处理，目前多数指南或共识的策略一直比较被动，基本处于应付并发症而非积极降低门静脉高压，切实有效的降压措施多推荐于门静脉高压晚期并发症[3]。此刻门静脉破损严重，肝功能近于枯竭，患者失去早期治疗机会，生活质量差，病死率居高不下。第二条防线的被动局面与对门静脉高压病理生理认识不足有关。 对于肝硬化门静脉高压，以往临床医生多仅单向关注及处理其并发症的发生。随着肝硬化基础研究结果向临床的转化，越来越多的临床医生认识到，肝硬化的发展不仅仅在肝脏本身，门静脉高压、肝内外门静脉系统血管重构、损伤及血栓形成均正反馈推动肝硬化病情进展，也是肝硬化发展的重要病理生理机制之一。HBV是我国肝硬化的主要病因，HBV的嗜肝性决定其主要病变在肝脏。肝硬化晚期的慢性多脏器功能不全主要与门静脉高压所致门静脉系统与体循环系统血流严重失衡有关，导致肝、心、脑、肾、肺、肠等脏器慢性供血不足，细胞枯萎，脏器功能减退。由于门静脉高压不解除，门静脉系统血栓、海绵样变、千疮百孔般的破损及异常分流道使得病情难以安稳，慢加急的险象随时发生[4]。基于上述观念认识上的进步，有效降低门静脉高压日益受到重视。临床上降低门静脉压力的方法大致可分为血管介入分流及药物降压两大方面。 门静脉高压是肝内阻力与门静脉血流量的乘积。门静脉压力通常用肝静脉压力梯度(HVPG)表示，正常＜5 mmHg。肝内血管阻力是门静脉高压的主要原因(70%~80%)，经颈静脉肝内门体分流术( TIPS)可有效降低肝内阻力，是肝硬化血管介入分流的重要微创治疗方法[5]。但因下列5方面原因，很多患者难以早期接受该治疗，待病情发展至晚期，即使分流，多器官慢性功能不全也难以逆转。(1)担心支架堵塞失效。这在裸支架时代，确实是困扰该技术实施的一大障碍。随着聚四氟乙烯覆膜TIPS专用支架的广泛应用，支架长期通畅率得到有效保障。(2)担心肝性脑病。其发生率与患者分流时的肝功能状态呈明显直线正相关。门静脉高压早期进行分流，肝性脑病发生率低，反之则高。肝硬化患者多有隐匿性肝性脑病，TIPS术后3个月内，隐匿性肝性脑病转为显性肝性脑病概率明显增加。但这种门体分流性肝性脑病在临床上多呈良性经过，术后注意避免感染及谨慎使用药物，保持适量蛋白饮食及大便通畅，多数肝性脑病可在3~6个月内自限性缓解。(3) 担心术后肝脏血液灌注不够，导致肝衰竭。较多的临床实践已表明，TIPS改善了门静脉系统与体循环系统的血流严重失衡，肝、肾、脑等脏器供血增加，多数患者远期脏器功能得到改善[6]。(4)经治医生只关注内镜治疗对食管胃静脉曲张止血的成功，缺乏门静脉高压治疗的全局观，反复内镜治疗，延误分流降压，直至门静脉系统血栓或海绵样变，使肝硬化慢加急陷入多重治疗矛盾中。(5)TIPS技术人才不足，TIPS在血管介入技术中属于难度系数较高的技术，学习门槛相对较高，加上学科间的障碍，掌握TIPS技术、选择恰当病例及术后慢病管理的学科团队在中国严重不足。本期专家笔谈邀请的几位诊治门静脉高压的中青年专家[7-9]，均来自具有血管介入亚专业的消化学科。他们在青年时期练就血管介入技术，随着临床经验的积累，带领团队不断创新观念，挑战肝硬化慢加急的禁区，使以往TIPS的禁忌证变为适应证，使患者从危急重症中死里逃生，从慢性多器官功能不全的痛苦折磨中解脱出来，营养改善，脑病减少，腹水消失，尊严恢复，大量减少了对肝移植的需求，有质量地延长生命，回归社会。 经典的TIPS主要在于分流，其关键的指征是门静脉高压。由于分流时机多以门静脉高压并发症为导向，HVPG常＞20 mmHg。尽管早期TIPS已在急性食管胃静脉曲张出血抢救性治疗中获得共识[10]，但国际学术界对择期TIPS的早期概念依然缺乏共识[11-14]。关于TIPS后HVPG应降至什么水平，一直在探索中。最初建议HVPG宜降至＜12 mmHg，此后认为HVPG降低50%即可，近年提出HVPG只需降低20%~50%[15]。HVPG理想的降低程度除了考察门静脉高压并发症是否有效解决，还应权衡肝脏及其他多器官慢性功能不全是否得以纠正。目前虽然不主张长期反复内镜断流，但急性食管胃静脉曲张出血时，生长抑素/血管加压素+内镜断流+抗生素仍是暂时止血的常规方法。TIPS前先介入断流一些大的异常分流道，既可有效延长支架通畅率，减少食管胃静脉曲张再出血，又可增加入肝血流，术后1年肝功能可获得更好的改善[16]。因此介入分流+精准断流已成为目前TIPS的常规术式，肝性脑病也因此从TIPS的禁忌证转为适应证[8, 17]。 关于门静脉高压的药物降压，过去30年主要推荐长期口服非选择性β受体拮抗剂如普萘洛尔、卡维地洛等预防食管胃静脉曲张出血；短期主张静脉滴注生长抑素及其类似物奥曲肽或特利加压素抢救食管胃静脉曲张出血或治疗顽固性腹水[3]，这些药物的主要药理作用是减少内脏血流量。然而，内脏血流量在肝硬化门静脉高压的权重仅20%~30%，其降低门静脉高压的疗效有限。近年的基础研究表明，除了慢性炎症和纤维化引起的结构紊乱外，肝内阻力增加还与肝内血管新生、肝血窦内皮细胞功能障碍有关，它占肝硬化总阻力增加的20%~30%。这为肝硬化门静脉高压预防及早期治疗拓展了新的思路。实验研究观察到，门静脉高压在侧支循环建立前即显著促进肝内血管新生[18]，这不仅增加血流阻力，肝血窦的毛细血管化使得血液难以进入Disse间隙，肝细胞在乏氧环境中缺少营养，即使原发的致病因素已停止，肝细胞依旧陆续发生上皮基质样转化、凋亡及焦亡[19]。门静脉高压对肝血窦内皮细胞形成的剪切力、门静脉的炎症状态都使得肝血窦内皮细胞一氧化氮合成酶活性降低，一氧化氮(NO)合成减少，氧化应激增加，消耗内皮细胞的NO，综合作用是NO生物活性低下。NO对于维持肝血窦内皮细胞的筛网状结构及肝星状细胞的静息状态至关重要。当肝血窦内皮细胞的NO生物活性降低，其筛网状结构将消失，肝星状细胞活跃，在Disse间隙内产生大量纤维，肝血窦毛细血管化，肝内阻力增加[20]。他汀类药物及二甲双胍在实验研究中均有增加肝血窦内皮细胞NO生物活性，减少肝内阻力的作用，但并未明显增加肝内血流[21]。理想的降低门静脉高压的药物是通过减少肝内阻力降低门静脉高压的同时，增加肝内血流量。肝硬化门静脉高压时，肝血窦内皮细胞的环氧合酶-2(COX-2)活性明显增加，选择性COX-2抑制剂塞来昔布可有效减少氧化应激，增加肝血窦内皮细胞NO生物活性，降低肝内阻力，遏止肝内血管新生，降低门静脉高压的同时，增加肝内血流量[18, 22]。这些实验研究结果对肝硬化患者门静脉高压的预防及早期治疗具有重要的理论意义。 门静脉为肝脏提供了70%的血液，门静脉主干及属支发生血栓可导致门静脉闭塞或门静脉海绵样变性，减少入肝血流量，肝细胞慢性缺血缺氧，肝脏萎缩，肝硬化患者门静脉血栓患病率较非肝硬化者增加了1000倍[23]。门静脉血栓既是肝硬化常见的严重并发症之一，也是加速肝硬化进程的重要推手。多数患者在发现门静脉血栓时，已是慢性，甚至已发展为门静脉海绵样变，抗凝疗效差，门静脉结构性的损伤已难以修复。更困难的是，常规临床影像技术(CT、MRI、超声成像)均难以发现门静脉小分支的血栓。随着血管介入技术的发展，近年多项临床研究表明，部分门静脉血栓患者可通过TIPS联合抗凝获得门静脉再通[24]。但多数失去TIPS治疗机会的门静脉血栓患者仍然随着门静脉血栓推动的肝功能慢性衰竭失去生活质量，直至死亡。此外，即使TIPS也只能治疗部分门静脉主干的血栓，对门静脉分支及肝血窦的血栓无效。因此，早期TIPS、减少门静脉属支创伤、炎症及感染，可以降低门静脉血栓发生的风险。反复食管、胃底曲张静脉的内镜治疗及脾切除或部分脾动脉栓塞都增加门静脉属支创伤、炎症及感染，这些手术后，常发生门静脉血栓或海绵样变。因此，脾切除或部分脾动脉栓塞已逐渐淡出门静脉高压的治疗。食管胃底曲张静脉内镜治疗暂时止血后，应尽早TIPS治疗，避免门静脉属支血栓，保护门静脉。 肝硬化时回肠黏膜细胞凋亡增多，肠屏障功能下降。虽然已从理论上认识到，肠腔内病原微生物及有害物质循门静脉入血，可促进肝硬化发展[25]。但目前针对肠-肝轴促进肝硬化的临床处理手段却十分有限。所推荐使用的抗生素、益生菌、粪菌移植等方法都主要是针对肠道微生物，寄希望于调节有益菌/有害菌比例，恢复肠道微生态[25]，较少从肝硬化时肠黏膜上皮细胞增殖、分化和凋亡的稳态角度进行探讨。降低门静脉压力、改善肠道炎症状态可修复肠黏膜屏障，改善消化吸收功能，缓解肝硬化的发展；探索药物改善肠黏膜炎症，也有益于肝硬化患者预后。 对肝硬化门静脉高压的认识应该是双向的，它既是肝硬化发展的后果，更是对肝硬化发展的二次甚至是叠加打击。门静脉高压使机体多器官逐渐失去功能，在此基础上交织多种危急重症，治疗的核心是降低肝内阻力，早期TIPS、增加肝内NO生物活性、抗凝、抗生素等都是可行的方法，但如何协调应用且形成共识，还需不断探索。 扫描二维码或点击以下链接 查看参考文献目录或免费下载PDF http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.12.002 唐承薇. 门静脉高压: 危急重症交织于慢性多脏器功能衰竭[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(12): 2756-2759. 本文编辑：朱晶 公众号编辑：邢翔宇
全网首发｜《临床肝胆病杂志》2021年第12期“门静脉高压：危急重症交织于慢性多脏器功能衰竭”重点号（执行主编：唐承薇）
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