肝硬化是一种在世界范围内广泛流行的终末期肝病，由多种类型的慢性肝病进展而来，临床特征以门静脉高压症、肝脏合成及代谢功能减退为主[1]。常见的病因包括慢性乙型肝炎和丙型肝炎、酒精性或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病等。大部分肝硬化可通过详细的病史及体格检查、实验室检查、影像学检查明确病因。然而，仍有少部分患者经过常规无创检查无法明确病因。肝组织病理检查可通过对肝脏炎症特征、纤维化模式以及典型的病理特征等进行评估，对于不明原因肝硬化患者的病因诊断至关重要。 1肝硬化的病理学和影像学诊断标准 肝硬化是一种慢性肝组织损伤引起的修复反应，是慢性肝炎所致肝纤维化进展的晚期阶段。对于有肝硬化风险的患者，需要行肝纤维化程度的评估。肝病理学检查是评估肝纤维化程度和诊断肝硬化的“金标准”。肝硬化的病理学特征是弥漫性纤维组织增生和纤维间隔形成，破坏正常的肝小叶结构，导致肝细胞结节性增生，假小叶形成，对应于Ishak纤维分期中的5、6期，Batts-Ludwig和Metavir纤维分期中的4期[2-3]。根据Laennec肝硬化评分系统，肝硬化可进一步分为三个亚期，即4A期：轻度肝硬化，指纤维间隔较细，未形成结节；4B期：中度肝硬化，指镜下可见至少2个较粗的纤维间隔，部分结节形成；4C期：重度肝硬化，指至少一个非常粗大的纤维间隔和较多的硬化结节形成。该评分系统对于评估肝硬化患者的预后及门静脉高压症并发症的发生风险有重要意义[4]。 近年来，为了进一步评估肝纤维化的动态变化，北京友谊医院的学者提出了新的肝纤维化评价标准，即“北京标准”[5]。其中增加了一个新的分类，即P-I-R分类。根据肝组织中纤维间隔的形态及所占比例的不同，将肝纤维化分为进展为主型、不确定型和逆转为主型。进展为主型表现为大部分纤维间隔粗大、胶原纤维疏松，伴较多炎细胞浸润；逆转为主型表现为大部分纤维间隔纤细、胶原排列致密，伴或不伴间隔断裂，炎细胞较少；不确定型两种纤维间隔比例相当。该分类通过评价肝纤维化逆转情况，有助于肝硬化治疗效果及疾病预后的评估。 然而，肝活检因其有创性在临床的应用受到限制，当无法获得肝组织时，影像学检查也可作为肝硬化的诊断依据。B超、CT是临床最常用的影像学检查手段，当观察到肝脏包膜不光整、肝脏形态改变、脾大、门静脉增宽、门体侧支循环形成及食管胃静脉曲张等表现，排除非硬化性门静脉高压后，往往提示肝硬化的诊断。肝硬度测定及瞬时弹性成像技术也可用于肝纤维化及早期肝硬化的评估。在肝硬化的基础上，出现食管胃静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等并发症时，提示失代偿期肝硬化的诊断[6]。 2“不明原因”肝硬化常见病因 “不明原因”肝硬化又称为隐源性胆管炎(PBC)，指临床中经过常规病史询问、体格检查及实验室检查后无法明确病因的肝硬化，通常已排除嗜肝病毒性肝炎、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、酒精性肝硬化等常见原因。在所有肝硬化中，“不明原因”肝硬化占5%~30%[7]。随着诊断技术的不断进步和对少见病、罕见病的深入了解，越来越多的“不明原因”肝硬化得到明确诊断，常见病因包括NAFLD、隐匿性病毒型肝炎、自身免疫性肝炎(AIH)、继发性胆汁性肝硬化、血管性肝病、隐匿性酒精摄入、遗传代谢性肝病等[8-10]。 “不明原因”肝硬化之所以难以做出病因诊断，通常有如下原因：(1)临床特征不典型，如抗线粒体抗体阴性的PBC，以及铜蓝蛋白正常、无K-F环的Wilson病等。(2)缺乏特异性诊断手段，如AIH、药物性肝炎、原发性硬化性胆管炎(PSC)等，肝脏病理学检查有助于这类疾病的诊断。(3)发病过程隐匿，难以获得早期诊断，如NAFLD、Wilson病等。(4)典型的病理特征随肝硬化进展逐渐消失，如NAFLD和AIH等。 3肝组织学在不明原因肝硬化病因诊断中的作用 肝组织学检查通过对肝纤维化模式以及伴随病理表现的鉴别，有助于“不明原因”肝硬化的病因诊断。 不同病因所致的肝硬化也可表现为不同的纤维化模式。根据纤维分布的特征将肝硬化分为：(1)汇管区为主的纤维化，常见于以汇管区炎症为主的病因，如病毒性肝炎、AIH、Wilson病、胆管疾病等。病理表现为显著的汇管区纤维增生，向肝实质延伸，形成汇管区-汇管区或汇管区-中央静脉纤维间隔，最终形成假小叶。(2)小叶为主的纤维化，多见于损伤肝小叶为主的疾病，如NAFLD、酒精性肝硬化、血管性肝病、镰刀细胞贫血、糖尿病等。病理改变以小叶内纤维化为主，窦周纤维明显增生包绕肝细胞，汇管区纤维增生较轻。(3)胆汁性肝硬化，主要见于肝内/外胆汁淤积性疾病，又称为“七巧板样”或“拼图样”肝硬化，病理特征是汇管区-汇管区为主的纤维间隔，纤维走形不规则，假小叶大小不一、形态各异，汇管区和纤维界板周围的肝细胞羽毛样变性，组织疏松、颜色浅淡，形成空晕，即“halo”征；多合并胆管损伤或胆管缺失。(4)反极性肝硬化，见于肝静脉回流受阻的疾病，如Budd-Chiari综合征、肝窦阻塞综合征、右心衰等。表现为以3区为主的肝细胞缺血坏死和纤维增生，肝窦扩张充血，中央静脉-中央静脉纤维间隔包绕形成假小叶，汇管区周围病变不明显。(5)缺血性纤维增生，见于门静脉血栓形成、肝静脉回流障碍等血管性肝病，表现为小叶内稀疏、宽大的纤维间隔形成，间隔中无明显炎细胞浸润。(6)先天性肝纤维化，表现为粗大的纤维间隔伴胆管板畸形，胆管腔内可见胆汁淤积，炎症不明显，不形成再生结节和假小叶。 根据不同的肝组织损伤模式和伴随病变，可以将肝硬化分为：肝炎型、脂肪变性型、胆管型和无模式型[11]。(1)肝炎型肝硬化，表现为类似病毒性肝炎肝硬化样改变，以汇管区炎症为主，伴或不伴有淋巴细胞聚集、胆管损伤、界面炎，可伴有不同程度的小叶内炎症及嗜酸性坏死。隐匿性病毒感染、隐匿性AIH、毒物/药物性肝炎、乳糜泻及α-1抗胰蛋白酶缺乏症等代谢性肝病是其可能原因。(2)脂肪变性型肝硬化，典型病理改变是肝细胞脂肪变性、肝细胞气球样变性、小叶炎及窦周纤维化。然而，随着肝硬化的进展，这些病理改变逐渐消失，被粗大的纤维间隔取代，而呈现为无模式型肝硬化。此时，残留的簇状脂肪变性肝细胞、糖原核、Mallory-Denk小体、巨型线粒体以及残留的窦周纤维化可能提示脂肪性肝炎肝硬化的诊断。除了NAFLD相关肝硬化，隐匿性酒精性肝炎、Wilson病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症等也可表现为脂肪变性型肝硬化。(3)胆管型肝硬化，以汇管区损伤为基础，表现为显著的胆管损伤、胆管周围炎细胞浸润、汇管区周围肝细胞铜沉积，以及胆汁淤积引起的肝硬化结节周围“halo”征。PBC、PSC、继发性硬化性胆管炎以及进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)3型等是其主要病因。(4)无模式型肝硬化，指缺乏特异性病理改变的一类肝硬化，无法根据肝损伤类型明确病因诊断，如晚期NASH肝硬化、晚期酒精性肝硬化、Wilson病等。 然而，一种病因所致的肝硬化可以表现为不同的病理损伤模式(一因多果)，不同病因所致的肝硬化也可表现为相似的病理形态(多因一果)。此时，一些伴随的病理改变也可为疾病诊断提供线索，如毛玻璃样肝细胞是慢性乙型肝炎的病理特征；胆管损伤、胆管缺失需考虑PBC、PSC、肝移植物慢性排异等慢性胆道疾病；肝实质铁过载提示遗传性血色病；汇管区淋巴滤泡形成可见于慢性丙型肝炎及PBC；糖原核与NAFLD、慢性丙型肝炎、糖原贮积症以及Wilson病等铜过载性疾病相关。 4不明原因肝硬化病因诊断路径 首先，详细的病史询问和体格检查是病因诊断的基础。仔细询问患者起病情况、伴随症状、饮酒史、药物接触史以及病程中的辅助检查结果。如病程中若出现反复ALT升高，提示慢性肝细胞损伤性疾病；持续ALT轻度升高并伴有代谢综合征考虑NAFLD肝硬化，ALT中/重度升高伴抗核抗体阳性及IgG升高考虑AIH；隐匿性病毒感染、慢性药物性肝炎也是ALT升高的可能原因；以GGT及ALP升高为主的肝功能异常提示胆汁性肝硬化；婴幼儿期发病，反复胆管、胆囊结石病史，伴GGT升高需考虑3型PFIC；肝功能异常不明显但出现显著的门静脉高压症时，需考虑非硬化性门静脉高压(NCPH)的可能。此外，一些特殊的体征也有助于病因诊断，如皮肤黑色素沉着、扁平指或反甲提示遗传性血色病；角膜棕绿色色素环(K-F环)及神经精神症状考虑Wilson病；特殊面容、心脏杂音及角膜后胚胎环等需考虑Alagille综合征的可能。 其次，根据肝功能指标识别肝损伤的临床类型有助于进一步分析病因。常见的肝损伤类型包括：(1)肝细胞型肝损伤：生化指标以ALT、AST升高为主，随着肝硬化的进展，转氨酶升高程度逐渐降低，如病毒性肝炎、AIH、Wilson病、NAFLD、糖原累积症等；(2)胆汁淤积型肝损伤：以GGT、ALP升高为主，病情严重时可出现高胆红素血症，如PBC、PSC、PFIC、Alagille综合征、结节病、肝淀粉样变性等；(3)血管性肝损伤：表现为显著的门静脉高压症，而肝功能代偿良好，伴明显脾大、脾功能亢进时可出现白细胞、血小板减低甚至贫血，如门静脉血栓、门静脉窦性血管病(PSVD)、Budd-Chiari综合征、遗传性出血性毛细血管扩张症等。 各种病因引起的慢性肝病最终均可进展为肝硬化，熟知肝硬化的常见病因是诊断的关键。常见的病因包括：(1)病毒性肝炎是引起肝硬化的主要病因，在我国以慢性乙型肝炎为主[12]，国外以慢性丙型肝炎为主[13]，其他非噬肝病毒性肝炎较少见；(2)NAFLD在国外被认为是引起隐源性肝硬化的主要病因[14]，我国NAFLD是否为主要原因值得进一步研究；(3)酒精性肝硬化是欧美国家及印度最常见的病因[15-16]；(4)自身免疫性肝病引起的肝硬化呈增多趋势，如AIH、PBC、PSC及AIH-PBC重叠综合征；(5)遗传代谢性肝病较少见，如先天性肝纤维化、Caroli病、Alagille综合征以及肝组织糖、脂质、氨基酸、卟啉、铜、铁、胆汁酸、胆红素等代谢异常引起的肝病；(6)胆汁淤积性肝病，包括肝内/肝外胆汁淤积；(7)血管性肝病，累及肝动脉、肝静脉、门静脉及其分支的疾病；(8)全身性疾病累及肝脏，如内分泌疾病、心血管疾病、结缔组织病、血液病等。 同时，综合应用辅助检查进一步为病因诊断提供依据。一些常规的辅助检查如血常规、血生化、病原学检查、免疫学检查、铜铁代谢指标等有助于常见病因的诊断。经过常规检查无法明确诊断时，需结合影像学及病理学检查，综合分析病因。当临床提示遗传性疾病可能时，可进一步行基因测序明确病因。 5常见“不明原因”肝硬化临床特征及诊断思路 肝硬化是引起门静脉高压症的主要原因，但门静脉高压症不等同于肝硬化，10%~20%的门静脉高压症由NCPH引起，以血管性肝病为主[17]。血管性肝病表现为明显的门静脉高压症，而肝脏合成及代谢功能基本正常。窦前性门静脉高压时HVPG正常或轻度升高，低于肝硬化所致显著门静脉高压的临界值。脾大、脾功能亢进及食管静脉曲张破裂出血等并发症较多见。和肝硬化相比，尽管NCPH的门静脉高压症状较重，但由于肝功能得到保留，总体预后较好[18]。PSVD和肝外门静脉闭塞是引起NCPH的常见病因[19]。 PSVD是一种累及门静脉小分支的闭塞性血管病，既往又被称为“特发性非硬化性门静脉高压”“闭塞性门静脉病”“非硬化性门静脉纤维化”等[20]。腹腔感染、免疫紊乱、高凝、毒物/药物接触及基因异常是引起PSVD的高危因素。PSVD可表现为反复发作的上消化道出血及中至重度脾大、脾功能亢进，肝功能正常或轻度异常，腹水及肝性脑病等并发症较少见，一旦出现预示进入终末期[21]。影像学检查观察到脾大、门静脉增宽、侧支循环形成及食管胃底静脉曲张等门静脉高压征象的同时，也可观察到PSVD的特征性改变，如肝内门静脉分支非阻塞性狭窄、中等门静脉分支截断、近端与远端门静脉分支管径相差显著以及门静脉小分支血栓等[22]。此外，肝脏表面光滑、肝动脉代偿性扩张、尾叶代偿性增生、肝局灶性结节性增生等表现也有助于PSVD与肝硬化的鉴别[23]。然而，随着PSVD的进展，门静脉灌注不足引起肝实质缺血性萎缩，肝包膜不光整，与肝硬化难以鉴别。对此，肝脏病理检查是诊断PSVD的重要依据。门静脉管壁增厚，门静脉狭窄、闭塞、缺失以及结节性再生性增生、不完全间隔性纤维化是PSVD的典型病理改变。其次，一些继发性病理改变也提示PSVD的可能，如门静脉分支扩张、畸形、向肝实质内疝入，门静脉分支增多(血管瘤样改变)，汇管区周围血管增生，汇管区残基(汇管区＜2倍胆管，胆小管＜肝细胞)，中央静脉增生或管腔扩张以及肝窦扩张等[24-26]。 NAFLD是一种与胰岛素抵抗及遗传易感性相关的代谢性肝病，被认为是19%~63%的隐源性肝硬化病例的潜在原因，尤其对于合并肥胖、2型糖尿病和代谢综合征患者，需考虑NAFLD的诊断[27-28]。近年来，基于NAFLD与代谢异常综合征显著的相关性，又引入了一个新的术语，即代谢相关脂肪性肝病[29]。NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化。B超和肝瞬时弹性成像是诊断NAFLD最简便的方法，可以识别10%~20%以上的肝脂肪变性，但对于肝脏炎症及纤维化程度的评估缺乏准确性。肝组织活检仍然是诊断NASH及NAFLD相关肝硬化的“金标准”。肝细胞脂肪变性、肝细胞气球样变性合并肝小叶炎症是诊断NASH的必备条件。然而，随着肝纤维化的进展，典型病理改变逐渐消退。当进展至肝硬化时，脂肪变性肝细胞减少甚至消失，窦周纤维化包围的肝细胞消失形成纤维条索，窦周纤维化特征渐不明显，肝组织炎症较轻，表现为“静止性肝硬化”。同时，患者的临床特征不典型，肥胖患者因糖尿病或肝硬化营养不良等原因而体质量减轻，脂代谢异常不明显，且随着肝细胞脂肪变性的消失，B超、MRI等无创检查也缺乏脂肪性肝病表现。此时，NAFLD相关肝硬化的诊断需紧密结合病史，肥胖、2型糖尿病、脂代谢异常等病史，以及既往影像学或组织学检查提示肝脂肪变性等均可为诊断提供线索。最近的专家共识[30]根据NASH作为肝硬化病因的确定性程度将NASH肝硬化诊断分为明确诊断、很可能诊断以及可能诊断，具体诊断标准见表1。
5.1 血管性肝病
5.2 NAFLD
AIH是一种病因不明的、以免疫异常为基础的肝细胞损伤性疾病，也是引起隐源性肝硬化的常见病因之一。临床特征以反复的血清转氨酶升高、自身免疫性抗体阳性以及IgG升高为主。AIH可表现为急性发作，也可表现为慢性、隐匿性起病，部分患者在诊断AIH时已进展至肝硬化阶段。晚期AIH肝硬化患者缺乏典型的临床表现，ALT升高不明显，且发病隐匿者可无反复转氨酶升高病史。病理特征亦不典型，随着纤维化的进展，肝脏炎症逐渐消退，界面炎不明显，与其他慢性肝炎所致的肝硬化难以鉴别。此时，需仔细追问既往肝功能异常病史，并结合自身抗体、免疫球蛋白等实验室指标。部分肝组织学改变也有助于AIH肝硬化的诊断，如浆细胞为主的炎细胞浸润、肝细胞玫瑰花结、淋巴细胞穿入以及中央静脉炎等[31]。
6展望
病因不明的肝硬化仍然是临床常见的问题，诊断需结合临床、影像及病理综合分析。临床医生应该加强对各类肝脏疾病病理表现的认识，通过识别肝损伤类型、纤维化模式以及伴随的病理改变，提高病因诊断率。
http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.03.003
张誉, 杨永峰. 不明原因肝硬化的病理诊断思路[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(3): 498-503.
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