首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心， 国家消化系统疾病临床医学研究中心
肝血管病的患病率低于5/10 000，尽管相对罕见，如诊断治疗不及时，亦可导致严重的临床后果。因此，如何提高肝血管病诊断的准确率及时效性，是全球肝病学领域的重要问题。
通常，这类患者发病年龄较小，主要临床特征是肝功能储备相对较好，但门静脉高压表现较为突出，早期病理表现多为非肝硬化性门静脉高压，如果不及时诊断和治疗，因继发性血运障碍最终可发展为典型肝硬化，导致预期寿命显著缩短。
肝血管病的诊断需要临床病史、影像学及肝活组织检查的综合判断，其中肝活组织病理检查对于临床疑诊患者明确诊断或排除其他病因导致的门静脉高压具有重要意义。以下将对肝血管病的分类（图1）、病理学特征及鉴别诊断要点进行阐述，以期提高临床医师对该类疾病的认识。
1门静脉系统疾病
◆ 特发性门静脉高压(IPH)
IPH又称非肝硬化性门静脉纤维化、闭塞性门静脉病及肝门静脉硬化症等，是一种病因不明、以肝内门静脉小支闭塞为病理特点，临床特征为门静脉高压的疾病。主要表现为中-重度脾大，伴或不伴脾功能亢进，肝功能储备良好。
病理学特征：IPH的关键特征是门静脉硬化，可累及不同管径的肝内门静脉及其分支，包括门静脉左右支、中等口径门静脉支及门静脉终末支。特征是肝内门静脉小支纤维闭塞，肝外门静脉通常是正常的。因门静脉压力升高（窦前性），受累门静脉远端管壁结缔组织增生，呈同心性或偏心性，并可见平滑肌增生。严重者门静脉小支闭塞消失（图2a），仅见纤维性瘢痕。未受累门静脉小支扩张并疝入肝实质（图2b），可直接连于扩张的肝窦。
门静脉中可见新近或陈旧的血栓，伴或不伴再通。通常可见汇管区纤维化和（或）纤维间隔形成。当形式汇管区-汇管区或汇管区-小叶中心桥接纤维化明显时，需要与肝硬化消退阶段（hepatic repair complex)鉴别。
小叶结构保留（图2c），早期无肝硬化假小叶形成。因肝脏血流重新分配，小叶中心肝板萎缩，汇管区周围带肝板增宽（图2d）,可形成结节性再生性增生(nodular regenerative hyperplasia, NRH)。常见肝窦扩张，有时可见窦周纤维化和血窦毛细血管化。
由肝脏病理学家和肝病学家组成的国际研究小组达成共识，推荐使用“门静脉狭窄、门静脉疝入、超血管化门静脉、门静脉周围异常血管”等相关术语来描述IPH的特征性病理改变。这种标准化命名可以帮助病理学医师诊断IPH，并有助于IPH的研究进展。
鉴别诊断：因为本病缺乏特异的临床表现和影像学特征，因此临床上对于病因不明、肝功能储备好的门静脉高压症患者，肝活组织病理检查对排除肝硬化、明确IPH的诊断至关重要。尽管本病有一定的病理特点，但均不是IPH的特异性改变。因此结合临床病史、症状、体征及影像学检查进行全面分析非常重要。由于肝穿刺活组织标本的取样误差及IPH肝脏病变的不均匀分布，送检肝穿刺标本质量是明确诊断的前提及保障。
本病需与肝硬化进行鉴别。IPH在包膜下区域可出现不均匀分布的实质萎缩和增生，并且可能导致包膜增厚或疤痕塌陷，形成凹凸不平的外观，因此肉眼或影像学检查易误诊为肝硬化。此外，镜下观察时，因结节性再生性增生，组织学检查也易误诊为肝硬化。区别点在于，IPH增生的结节周围可见网状支架密集、塌陷、肝板萎缩，而无纤维间隔形成。
◆ 肝外门静脉阻塞(EHPVO)
EHPVO是以肝外门静脉阻塞为特征的血管性肝病，伴或不伴肝内门静脉、脾静脉或肠系膜上静脉的受累。本病在儿童期多见，特征在于门静脉因慢性阻塞导致门静脉高压及其并发症，而肝功能储备良好。EHPVO是发展中国家门静脉高压和儿童上消化道出血的主要原因，占比分别为54%和68%~84%。
病理学特征：主要表现为门静脉主干及其分支硬化，门静脉内膜显著增厚纤维化、门静脉动脉化，可合并门静脉肝内分支狭窄及闭塞。炎性浸润物（中性粒细胞为主）可在门静脉积聚并侵入门静脉壁，通常伴有血栓形成，称为门静脉炎或化脓性血栓性静脉炎。
静脉内血栓形成，较小的远端门静脉可被血栓湮没并被纤维组织取代。不受血栓累及的小门静脉支扩张，管壁变薄。有时可见纤维闭塞组织内多个纤细的新生再通血管。门静脉血栓再通导致肝门周围海绵状血管形成，门静脉可形成瘤样扩张。可见胆管系统异常，为门静脉海绵样变性压迫胆管系统所致，即门静脉胆管病。
部分肝动脉扩张，管壁变薄，部分肝动脉壁增厚，管腔狭窄；可见肝窦扩张、窦周纤维化。
肝小叶结构通常保存完好，无纤维化或轻度门静脉周围纤维化。当同时存在动脉灌注不足时，可见明显的肝细胞萎缩区。持续性闭塞可导致肝脏全部或节段性萎缩，左叶尤其容易累及。可见结节性再生性增生，为肝外门静脉血栓形成的结果。
鉴别诊断：EHPVO主要依靠腹部增强CT/MRI与其他肝脏疾病相鉴别。当出现肝窦扩张明显时，需除外右心功能不全、肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome,SOS)和布加综合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)。但上述疾病的特点是中央静脉周围的充血甚至出血性坏死，一般不会导致门静脉狭窄闭塞和(或)缺失。此外，右心功能不全的患者存在相应的临床症状和体征，SOS患者有化疗或放疗等危险因素的病史，BCS下腔静脉造影可见特征性病变，均有助于与EHPVO进行鉴别。
部分门静脉血栓形成的病例在肝活组织检查中未显示任何病理改变。因此，正常或接近正常的肝活组织检查并不排除肝外门静脉血栓形成的可能。临床应用中应结合临床表现、体征、影像学等进行综合判断。
◆ 先天性门静脉缺失(CAPG)
CAPG又称先天性肝外门体分流，可见于Abernethy畸形，是一种罕见的先天性内脏静脉系统畸形，其中肠系膜上静脉和脾静脉血液绕过肝脏直接注入体循环，如肾静脉、肝静脉或下腔静脉等。
Abernethy畸形常表现为先天性门静脉缺失、门体分流、肝脏结节、先天性心脏病如房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭、胆道闭锁、高胆红素血症、高血氨等。根据肝脏有无门静脉系统的血流灌注，Abernethy畸形可分为2型：Ⅰ 型表现为门静脉完全缺如；Ⅱ 型表现为门静脉部分缺如。Ⅰ 型又可分为Ⅰa型（肠系膜上静脉和脾静脉直接汇入下腔静脉）和Ⅰb型（肠系膜上静脉和脾静脉汇合后汇入下腔静脉）。
病理学特征：主要病理特点为门静脉小支缺失，中等及大门静脉分支缺失或发育不全。发育不全门静脉表现为静脉管壁平滑肌层增生。小叶内可见孤立的小动脉，无伴行门静脉支。厚壁小动脉增生、管腔扩张，甚至可达到正常肝动脉管径的2倍，并伴随小胆管增生。
肝细胞水样变性，肝小叶重构，可见局灶性结节性增生(focal nodular hyperplasia, FNH)或结节性再生性增生，再生结节之间无纤维间隔。增厚肝板位于中心，而萎缩性肝细胞位于外周，多因肝脏微循环灌注不均所致。可见门静脉周围纤维化。
鉴别诊断：门静脉血流缺失时，肝动脉血流代偿性增加，可引起肝脏结节性病变，见于48.51%的CAPG病例中。肝结节性病变包括局灶性结节性增生、结节性再生性增生、肝母细胞瘤、肝腺瘤、肝细胞癌和肝硬化。因此当出现肝脏结节时，需要将CAPG与恶性肝脏病变进行鉴别，经颈静脉肝活组织检查是一种有效的诊断工具。CAPG可出现门静脉血流的完全缺失，并伴有先天性心脏病变，包括房间隔缺损、卵圆孔未闭、动脉导管未闭等。需结合临床病史、影像学检查及肝活组织检查等明确诊断。
应将门静脉的缺失与门静脉血栓形成进行区分，前者无侧支循环及门静脉高压症的表现，如脾肿大或腹水等。CAPG应与许多先天性疾病相区别，如特发性非肝硬化性门静脉高压、门静脉发育不全或肝微血管发育不良，其组织学表现相似，难以与CAPG鉴别。肝外分流的病因包括既往腹部手术史、腹部创伤等引起的门静脉高压和肠系膜黏连相关的分流形成。需结合病史排除上述病因导致的分流才可做出CAPG的诊断。
2肝窦系统疾病
◆ 肝紫癜病
紫癜病以实质器官内出现多个囊状充血腔为特征。与免疫功能低下疾病相关，如肺结核、麻风、血液病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷综合征和移植后免疫缺陷以及静脉注射毒品、慢性酒精中毒以及口服避孕药或类固醇。可累及肝脏、脾脏、骨髓、淋巴结、肺、甲状旁腺、肾脏等。
因为肝活组织检查出血风险大，肝紫癜病诊断大多不需要肝穿刺活组织检查，其病理标本多来自切除肝脏标本。
病理学特征：
大体表现：肝肿大，肝脏表面高低不平，可见暗色或紫色外观，切面可呈蜂窝状，可见多个随机分布的直径数毫米至厘米的充满血液的腔，使切片呈“瑞士奶酪”外观。
镜下表现：病变随机分布。囊腔多衬覆内皮细胞，多较完整或局灶性脱失，囊状腔与血窦相通，其内充满血细胞。血窦扩张，Disse间隙不规则扩张。可见肝实质的灶状坏死、胆汁淤积、小胆管增生等改变。
肝紫癜包括2种类型：（1）实质性紫癜病。由不规则的腔体组成，其腔壁既不由肝细胞组成，也不由纤维组织组成，腔内充满血液和扩张的窦周隙，相邻的肝组织偶表现为肝细胞坏死。（2）静脉性紫癜病。其特征为以内皮细胞和（或）纤维组织作为腔壁。
鉴别诊断：肝紫癜病需与SOS或BCS引起的继发性肝脏淤血相鉴别。鉴别点之一：SOS与BCS主要累及肝小叶中央部位并导致严重门静脉高压，而肝紫癜病表现为充满红细胞囊腔，门静脉高压相对罕见。但是，SOS与BCS中窦扩张及淤血明显时与紫癜病难以区分。仅根据是否存在内皮细胞来区分肝紫癜病和肝窦扩张依据不足。
肝紫癜病应与包括肝血管肉瘤在内的肝脏高血供肿瘤进行鉴别。即使有CT、MRI、对比增强超声和血管造影，做出准确诊断仍较困难。病理学检查可帮助诊断，肝紫癜病组织学未见恶性细胞。
◆ 遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)
HHT也称为Rendu-Osler-Weber综合征，是一种常染色体显性遗传病。其特征为广泛的皮肤、黏膜和内脏（肺、脑、胃肠道和/或肝脏）毛细血管扩张及动静脉系统发育畸形。发病率为1/10 000~2/10 000人。其血管异常包括微小毛细血管扩张，肝动脉-肝静脉、肝动脉-门静脉和肝静脉-门静脉分流等，导致肝动脉血流增加。
怀疑HHT肝脏受累的患者不需要肝活组织检查，不仅因为肝活组织检查可能增加出血风险，而且组织学检查对诊断无帮助，而且可能导致混淆。HHT主要依靠影像学诊断。
HHT病理特点：肉眼所见：肝脏可出现结节和纤维化，表面可见蜘蛛状的微小血管排列。组织学特点：血窦、肝静脉、肝动脉均扩张，为局灶性或广泛性扩张。扩张血窦衬覆内皮细胞，其周围可见纤维组织增生。出现与结节性再生性增生相一致的变化，即再生与萎缩区交替。因动静脉分流的出现，可见局灶性结节性增生的表现。可见缺血性胆管病变伴胆管坏死。
鉴别诊断：再生结节和纤维化同时存在，可误诊为肝硬化。但是HHT不是真正的肝硬化，被称为假性硬化，因为正常的肝小叶结构、中央静脉和汇管区保留。
HHT亦表现为血窦、肝静脉、肝动脉扩张，需与血管瘤相鉴别。
3肝静脉系统疾病
◆ 布加综合征（BCS）
BCS是指肝静脉、下腔静脉肝段血栓或瘤栓、膜性狭窄或闭塞使肝静脉回流受阻致窦后性门静脉高压。急性期的特点是肝脏淤血肿大，为紫蓝色，表面光滑。当阻塞局限于肝静脉的1支时，肝脏呈楔形充血。切面观呈“槟榔肝”，中央静脉严重扩张、充血、出血和坏死。慢性型因慢性淤血，表现为肝肿大及淤血性肝硬化。
病理学特征急性期：小叶中心和中心区肝窦明显充血、扩张，肝窦内皮破坏，红细胞外渗到Disse间隙和肝板。相邻中央静脉间出现桥接出血坏死带（图3a~b）。肝静脉分支中可见新鲜血栓。门静脉多无明显的病理改变（图3c）。汇管区Ⅰ带肝板增厚，可见不同程度的肝细胞坏死。如合并门静脉血栓，可出现全小叶坏死和出血。
慢性期：随时间推移，静脉血栓可再通，静脉内膜纤维化，可形成多个厚壁管腔。受累的肝实质区域可见小叶中心纤维化、窦周纤维化以及窦状隙充血/扩张。大多数缺血区域的肝细胞萎缩和（或）脱落，由于慢性缺血可形成假腺样结构，CK7染色阳性。
纤维间隔把邻近的小叶中心区域连接起来，汇管区位于中心位置，即反转小叶（图3d）。门静脉周围肝细胞常代偿性增生，门静脉分支可能起到流出道的作用。继发性门静脉血栓可能导致肝静脉-门静脉模式的纤维间隔形成（P-C纤维化）（图3e）。
静脉引流相对较好的区域肝实质再生，常见各种大小的再生结节的形成（图3f）。可出现结节性再生性增生的特征或者局灶性结节性增生的特点。
鉴别诊断：BCS的主要诊断方法是影像学（下腔静脉造影），可见肝静脉和肝段下腔静脉的阻塞。当影像学诊断不确定并且需排除其他疾病时，活组织检查具有一定价值，可用于确定肝脏坏死和纤维化程度，并用于提供病因学线索。但是病理活组织检查的取样误差可能导致误诊。因此，建议从不同部位获取多个活组织检查。BCS的大部分组织学特征可见于充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、SOS等疾病，需结合其他临床资料协助判断。当BCS出现P-C肝硬化模式时，可能与病毒性肝炎等病因所致的肝硬化无法区分。BCS的再生结节需与肝癌结节鉴别。
◆ 肝窦阻塞综合征（SOS）
SOS曾称之为肝小静脉阻塞综合征，是由于各种原因导致肝血窦、肝小静脉内皮细胞损伤、脱落进而形成微血栓，导致肝窦流出道阻塞所引起的门静脉高压症。常见病因：骨髓造血干细胞移植预处理、应用化疗药物、免疫抑制剂及服用含吡咯生物碱的药物。
SOS病理特点早期：以肝腺泡Ⅲ区为主的血窦内皮细胞损伤，窗孔消失，白细胞、红细胞及其细胞碎片外渗入Disse间隙。肝窦扩张（图4a），窦内红细胞瘀滞。淤血严重者可形成小叶中心-小叶中心的桥接淤血坏死带。
肝窦、中央静脉和小叶下静脉内皮水肿，内膜增厚，引起小静脉管腔变窄，伴微血栓形成及纤维蛋白凝集，导致肝窦堵塞及肝小静脉闭塞（图4a）。由肝窦阻塞引起的低流量、低灌注，导致肝窦微循环重新分布，肝细胞缺血缺氧，肝板萎缩或肝细胞坏死（图4a~b）。
晚期：肝窦周间隙内星状细胞活化，血窦内和窦周围胶原蛋白沉积，纤维组织增生，可见窦周纤维化（图4a）。中央静脉管壁纤维化（图4c），可形成中央静脉-中央静脉间桥接纤维化，破坏肝小叶结构。汇管区可有轻度纤维组织增生、纤维间隔形成（图4d）。
鉴别诊断：在SOS中，因为广泛肝窦损伤，可出现继发性血栓形成，累及肝静脉分支，难以与BCS相区别。BCS通常表现为肝腺泡Ⅲ区淤血和实质破坏，这与SOS相似，但BCS不以小叶下静脉和中央静脉闭塞为主要表现［2］；另外，BCS因下腔静脉、肝静脉及其主要分支梗阻致淤血性改变，肝小静脉及小叶下静脉多呈扩张状态，多不伴窦内皮细胞损伤，亦无窦周胶原蛋白沉积［24］。慢性BCS肝静脉系统管壁增厚。SOS与BCS难以鉴别时，需结合临床、影像等综合判断。
酒精性肝病可出现中央静脉周围纤维化、肝小静脉玻璃样硬化坏死。充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、肝静脉血栓形成等也可导致类似SOS的组织学改变。全面的临床病史、影像学及实验室检查信息对明确诊断至关重要。
引证本文：罗文萍, 马红, 赵新颜. 肝血管病的病理学特征及鉴别诊断要点[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(11): 2289-2294.
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