自身免疫性肝炎（AIH）是由异常自身免疫介导的肝脏炎症性损伤。通常认为遗传易感个体在环境等因素诱发下起病，自身免疫反应的细胞攻击肝脏，患者出现血清转氨酶和免疫球蛋白G水平升高、血清自身抗体阳性，肝组织检查显示中至重度的界面性肝炎［1］。国际自身免疫性肝炎学组（IAIHG）分别于1993年和1999年制定并更新了AIH描述性诊断标准和诊断积分系统用来规范临床实践，但上述系统过于复杂，基本仅限于临床科学研究中使用［2］。为此，IAIHG发布了2008年简化诊断标准，主旨是建立一套更适合临床实践的积分系统［3］。AIH临床表现多样，存在较高的异质性。临床医师对于患者伴发重叠综合征或合并病毒性肝炎、脂肪性肝病时的个体化治疗策略的优化，以及与药物性肝损伤、肝豆状核变性（Wilson病）等疾病的鉴别上时有困扰［4-5］。最近，美国肝病学会（AASLD）发布了2019年成人和儿童AIH诊断和治疗的临床实践指引［6］。马雄教授受编辑部委托，第一时间组织团队对该指引进行要点摘译并担任审校，以便在本期重点号中及时刊登。
1 发病机制新进展
AIH因患者的自身免疫耐受被破坏而引起，具体病因和发病机制尚未完全明确，目前普遍认为是遗传易感、诱发因素、分子模拟、自身抗原应答、免疫调节功能紊乱以及肠道菌群等多方面因素相互作用的结果。肠道菌群是近年来生物医药领域的研究热点与焦点。肝脏和微生物之间的相互作用已经被越来越多地认为具有调节自身免疫反应的作用，菌群失衡可能是疾病发生与发展的重要原因［7］。2018年Science刊登了来自美国耶鲁大学的重磅研究成果。研究者［8］发现，鹑鸡肠球菌可迁移至肝脏、肠系膜、脾脏以及肠系膜淋巴结等器官和组织，从而引发自身免疫性疾病（如：AIH、系统性红斑狼疮）。在小鼠实验中采用抗生素或特定疫苗能有效抑制鹑鸡肠球菌的生长，达到控制疾病进展目的。最近本课题组［9］通过未经糖皮质激素治疗的AIH患者和健康对照的比较来探索AIH患者肠道菌群失调的特征。通过16S rRNA基因测序对91例AIH患者和98例健康对照者进行横断面研究，另有98例AIH患者和34例健康对照者作为独立队列来验证结果。与健康对照相比，AIH患者肠道菌群的α多样性下降，整体菌群组成发生改变。专性厌氧菌减少和包括韦永氏球菌在内的潜在致病菌的富集是与疾病相关的菌群特征。殊异韦永氏球菌与疾病严重程度相关性最强，与血清AST水平和肝脏炎症程度呈正相关。用AIH相关的4个菌属建模，可较准确地区分AIH患者和健康对照者。此项研究明确了AIH患者中肠道微生物的组成和功能变化，并提出了使用肠道微生物作为非侵入性生物标志物来评估AIH疾病活动的转化医学潜力。
IL-35是近年来新发现的IL-12因子家族成员，有望成为自身免疫性疾病、炎症及感染性疾病的治疗新靶点［10］。与家族其他因子成员，如IL-12、IL-23和IL-27结构类似，IL-35是由两个亚基组成的异二聚体。其亚单位包括IL-12p35（简称p35）及EBI3。IL-35最早在调节性T淋巴细胞（Treg）中被报道，可由Treg细胞分泌并通过抑制T淋巴细胞增殖而发挥免疫负性调控效应。最近，本课题组在AIH患者的肝组织中观察到IL-35的两个亚单位EBI3及p35表达均上调，且IL-35可通过诱导髓系源性抑制细胞扩增并促进NO等免疫调控因子分泌，从而发挥肝内免疫负调控作用［11］。
2 临床异质性——急性重症AIH
AIH患者大多慢性起病，但也可表现为急性重症型。需充分认识AIH的异质性和特殊性，并采取适当的治疗策略。急性起病的AIH包括慢性疾病基础上的急性发作或者无慢性疾病基础的急性AIH两种情况。此类患者建议及时启动糖皮质激素治疗来防止急性肝衰竭的发生。AIH相关急性肝衰竭者可短期静脉输注甲泼尼松龙，一般剂量为40~60 mg/d，若患者7 d内病情（具体评估可采用MELD-Na评分、UKELD评分或血清总胆红素水平）无明显改善甚至有恶化者，需紧急联系肝移植科进行移植评估和术前准备［12］。一项来自亚太地区的多中心临床研究［13］表明，AIH相关慢加急性肝衰竭（ACLF）在亚洲患者中并不少见。研究者纳入2012年-2017年共2825例ACLF患者，其中82例（2.9%）符合AIH诊断标准，女性患者占70%。基线时的胆红素水平为(18.6±8.2) mg/dl，血清IgG水平为(21.61±7.32) g/L（97%的患者升高≥1.1倍正常值上限），49%为血清学阴性（即AIH相关自身抗体，如ANA、ASMA、LKM-1、SLA均为阴性）。90%患者进行了肝组织学检查，其中90%存在中度至重度界面性肝炎，56%表现为显著实质坏死（桥接和融合性坏死），肝硬化比例高达42%。诊断为AIH的患者中有28例（34%）接受激素治疗，与未接受治疗者相比，ICU停留时间缩短（P＜0.001），90 d生存率提高（P=0.02），而两组的脓毒血症发生率相似（P=0.32）。高龄、更严重的肝病（基线MELD评分＞27分）、肝性脑病和肝纤维化分期≥F3的患者对糖皮质激素治疗的应答不佳。研究者最后指出，由于近一半的AIH患者在初诊时表现为血清学阴性，所以需要一个较低的肝活检（临床可采用相较于经皮肝穿刺活检而言更为安全的经颈静脉肝活检方式）阈值来帮助医师获取必要的组织学依据来尽早明确诊断。接诊早期若能将患者分层为糖皮质激素治疗（MELD＜27）或肝移植（MELD＞27，肝性脑病≥F3）可能有助于减少患者的ICU停留时间并改善预后。最近，亚太肝病学会（APASL）在其ACLF的共识意见［14］中特别增补了由AIH导致ACLF 的章节内容，并乐观评价了此类患者接受糖皮质激素治疗的获益前景。
3 临床治疗相关研究
AIH的标准治疗是免疫抑制疗法（指糖皮质激素与硫唑嘌呤的联用），如何避免或最小化长期治疗而导致的副作用是临床医师的关注焦点。布地奈德不同于传统的泼尼松（龙），前者属于第二代糖皮质激素，因主要作用部位在肝脏（肝脏首过清除率约90%）和肠道，故而患者的全身不良反应相对较小。但需要特别指出，布地奈德可在肝硬化门静脉侧支循环开放的患者中通过侧支循环直接进入体循环而失去首过效应的优势，并且还有增加门静脉血栓形成的风险。因此，该药物不宜在AIH相关肝硬化患者中使用。德国学者［15］针对布地奈德在AIH患者中的有效性展开研究，提示布地奈德对不能耐受或泼尼松（龙）依赖的AIH患者有一定治疗价值，但疗效有限。该研究纳入60例AIH患者因不能耐受或依赖泼尼松（龙）而改为布地奈德单药或联合其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、6-巯基嘌呤、泼尼松（龙）治疗，治疗6、12、24个月的生化应答率分别为55％、70％和67％，但有25％的患者因对布地奈德应答不完全或因其不良反应而改回泼尼松（龙）治疗。AIH患者需长期小剂量激素维持治疗，由此带来的副作用问题亦是临床关注重点。一项来自尼德兰476例的回顾性研究［16］提示，即便是小剂量糖皮质激素［泼尼松（龙）每日用量在0.1~5.0 mg范围内］仍然会增加患者的骨折风险率。
最近，一项包含211例AIH的德国人群研究队列［17］发现：在年龄＞50岁的AIH患者中，约20%存在骨质疏松。老龄（＞54岁）、长期服用糖皮质激素（＞90个月）、低BMI指数（＜23 kg/m2）以及肝纤维化（瞬时弹性成像FibroScan：E值＞8 kPa）是骨质疏松的独立风险因素（OR值分别为13.8、6.2、5.9和3.0）。临床医师在随访AIH患者的过程中应注意询问患者先前是否存在骨折史或者骨质疏松、骨量减少的情况，高危人群定期随访骨密度检查并及时给予相应的物理锻炼宣教和药物治疗等措施。
4 预后评估
一项包含欧洲7个国家12个临床中心的大型AIH队列研究［18］发现，启动标准治疗8周后AST的显著下降（降幅超过80%）与患者在治疗26、52周后血清转氨酶的复常率呈显著相关性（P＜0.001）。快速应答者后续发生肝脏相关死亡和肝移植的风险降低。这一研究结果对于本课题组［19］早年发表的AIH免疫抑制治疗应答随访而言是一个强有力的支持。笔者之前发现患者血清转氨酶水平在治疗3个月内复常者获得生化缓解的概率是非复常患者的5.9倍。
来自美国贝勒医学院的研究者们［20］针对AIH人群的肝细胞癌（HCC）发生率及其相关危险因素进行了系统评价和荟萃分析，通过随机效应模型来评估观察对象的HCC发生率和在肝硬化亚组中的发生率。共纳入25项研究包括6528例患者，平均队列人数为170例，平均随访时间为8.0年。结果提示AIH人群中HCC的发生率为3.06/1000人年（95%CI: 2.22~4.23，I2=51.5%，P=0.002），其中AIH相关肝硬化患者亚组的HCC发生率是10.07/1000人年（95%CI: 6.89~14.7，I2=48.8%，P=0.015）。在93例HCC患者中，92例在其诊断前或诊断时发现肝硬化。AIH患者HCC的发病风险低于乙型肝炎、丙型肝炎或原发性胆汁性胆管炎患者。此项研究提示临床医师对于AIH肝硬化患者的随访中需要更为密切地监测HCC发生。同样地，一项来自尼德兰的全国性研究［21］显示，非肝硬化AIH患者的生存期和普通人群无差异，但AIH相关肝硬化者的病死率和肝移植率显著上升。
5 总结与展望
近年来精准医学通过基因组学、代谢组学等前沿技术，对特定疾病的大样本人群进行新型生物标志物的鉴定与分析，为阐明病因和寻找新型治疗靶点提供新思路［22］。此外，随着高通量技术日益革新以及人工智能在医学领域的成功应用，为自身免疫性肝病基础和临床多学科交叉研究提供了技术保障。有效融合基因组学、蛋白组学、代谢组学、转录组学、免疫组学、分子生物学、细胞生物学、临床肝病学以及临床实效与统计决策分析等多个学科，建立多维生物标志物检测平台是未来的研究基石和保障。联合深度学习、数据挖掘、蛋白质芯片、超高效液相色谱-串联质谱等多项技术，探索可能的自身抗原和抗体，进而建立自身免疫性肝病早期筛查指标和新诊断指标体系，绘制AIH独有的遗传、肠菌、代谢以及免疫细胞等生物标记图谱，积极探索疾病的早期筛查、诊断体系与预警模型。在此基础上，达到提升AIH治疗效果的目标，节约有限的医疗资源。
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