今天是第1538期日报。
New England Journal of Medicine[IF:74.699]
① 咖啡因可增加精神表现和警觉性，可能降低抑郁和帕金森病的风险，增强某些药物的止痛效果，但也可能导致失眠和焦虑；② 咖啡因短期使用可升高血压、降低骨骼肌胰岛素敏感性并利尿，但习惯后会产生耐受；③ 咖啡因或可降低肝纤维化/硬化、部分癌症、2型糖尿病、结石等慢病和全因死亡的风险；④ 咖啡因可能降低胎儿生长并增加妊娠失败的风险；⑤ 非孕或哺乳和无特殊健康状况的成年人，适量饮用咖啡或茶可成为健康生活方式的一部分。
Coffee, Caffeine, and Health
07-23, doi: 10.1056/NEJMra1816604
【主编评语】咖啡是广受欢迎的提神饮料，主要是由于含有大量咖啡因，一个标准杯（240毫升）的现煮咖啡约含92毫克咖啡因。此外，咖啡也含有数百种具有生物活性的植物化学物质，可能对健康有潜在影响。NEJM发表的一篇综述，介绍了咖啡和咖啡因的潜在益处，以及大剂量使用和对易感人群可能存在的毒副作用。虽然目前的证据尚不支持建议通过喝咖啡或摄入咖啡因来预防疾病，但对于非怀孕或哺乳期以及没有特殊健康状况的成年人，适度饮用咖啡（每天3-5杯）或茶，可以成为健康生活方式的一部分。（@mildbreeze）
British Medical Journal[IF:30.223]
① 纳入31项前瞻性队列研究进行荟萃分析，对715128名受试者进行3.5-32年随访；② 期间共有113039名受试者死亡，其中16429例心血管疾病死亡、22303例癌症死亡；③ 总蛋白摄入与较低的全因死亡率显著相关；④ 植物蛋白摄入与较低的全因死亡率、心血管疾病死亡率显著相关；⑤ 植物蛋白摄入与全因死亡率之间呈显著的剂量依赖性负相关；⑥ 来自植物蛋白的能量增加3%，与原因死亡率降低5%相关。
Dietary intake of total, animal, and plant proteins and risk of all cause, cardiovascular, and cancer mortality: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies
07-22, doi: 10.1136/bmj.m2412
【主编评语】British Medical Journal上发表的一项荟萃分析结果，对31项前瞻性队列研究（对超过70万名受试者进行最多32年的随访）的数据进行总结，发现总蛋白摄入与较低的全因死亡率相关，植物蛋白摄入与较低的全因死亡率及心血管疾病死亡率相关，而用植物蛋白替代动物蛋白作为能量来源与全因死亡率降低相关。（@szx）
British Medical Journal[IF:30.223]
① 纳入美国3个大型前瞻性队列约19.5万人，在约462万人年的随访过程中，18629人诊断出2型糖尿病（T2D）；② 与全谷物食物摄入最少的（第一五分位）人群相比，摄入最多（第五五分位）的人群的T2D风险降低29%，且在瘦人中更明显；③ 对于几种常见的全谷食物（全谷早餐麦片、燕麦片、黑面包、糙米、麸皮和小麦胚芽），其高摄入量均与T2D风险显著降低相关；④ 爆米花与T2D风险呈J型关系，当每天摄入超过1份时T2D风险显著升高。
Intake of whole grain foods and risk of type 2 diabetes: results from three prospective cohort studies
07-09, doi: 10.1136/bmj.m2206
【主编评语】多吃全谷食物与较低的2型糖尿病（T2D）风险相关，但不同类型的全谷食物与T2D的关联并不清晰。British Medical Journal最新发表的一项研究表明，分析了美国3个大型队列（NHS、NHSII和HPFS）的数据，表明总全谷食物以及多种全谷食物都与T2D风险降低相关，而爆米花吃太多则增加T2D风险。（@mildbreeze）
British Medical Journal[IF:30.223]
① 纳入欧洲8国9754名2型糖尿病（T2D）和1.3万名对照受试者，分析反映水果蔬菜摄入量的血浆维生素C和类胡萝卜素与T2D风险的关联；② 较高的血浆维生素C和类胡萝卜素的水平，与较低的T2D风险相关；③ 由维生素C和类胡萝卜素组成的综合生物标志物评分与T2D呈负相关，与分数最低组相比，分数依次升高的4组的T2D风险分别降低23%、34%、41%和50%；④ 综合生物标志物分数升高1个标准差，相当于增加66克/天的水果蔬菜摄入量，与T2D风险降低25%相关。
Association of plasma biomarkers of fruit and vegetable intake with incident type 2 diabetes: EPIC-InterAct case-cohort study in eight European countries
07-09, doi: 10.1136/bmj.m2194
【主编评语】营养流行病学研究主要依赖于受试者自我报告的饮食调查问卷数据，可能与实际情况存在偏差，而适当的生物标志物可作为客观指标，对调查问卷的数据进行补充。British Medical Journal最新发表的一项研究，以血浆维生素C和类胡萝卜素作为水果蔬菜摄入量的客观指标，在欧洲8国的EPIC-InterAct病例-队列研究中探究了水果蔬菜摄入情况与2型糖尿病（T2D）风险之间的相关性。研究发现，血浆维生素C、类胡萝卜素及其复合生物标志物评分都与T2D发病率呈负相关，说明多吃水果和蔬菜应有助于预防T2D。（@mildbreeze）
British Medical Journal[IF:30.223]
① 面对饮食相关的慢性病的全球流行，人们开始尝试用“食品即药物”的干预措施来预防、管理和治疗疾病；② 这些措施包括医学定制餐、医学定制食品和产品处方，在美国的使用日益增加，其他国家也有一些尝试；③ 指导患者进行这类干预可改变其遵循饮食建议的能力，解决健康饮食中的障碍（如负担不起或无法获得推荐的食物）；④ 将营养干预措施融入医疗保健，需要投入大量研究以增加证据基础、提升临床医生的知识与指导能力、持续的资金支持。
Food is medicine: actions to integrate food and nutrition into healthcare
06-29, doi: 10.1136/bmj.m2482
【主编评语】很多疾病都是“吃出来”的。如何用科学的饮食干预来预防、管理和治疗疾病，正在成为科研和临床的关注焦点。British Medical Journal期刊“Food for thought 2020”专题中的这篇文章介绍了“食物即药物”（Food is medicine）的疾病干预理念，以及将这些干预措施整合到医疗系统中的方法和挑战。（@mildbreeze）
Nature[IF:42.778]
① 在激素受体阳性乳腺癌小鼠模型中，周期性的禁食或模拟禁食饮食（FMD）能增强他莫昔芬（TMX）和氟维司群（FULV）等内分泌疗法效果；② 其机制为降低促生长因子IGF1、胰岛素和瘦素（患者中也有同样现象），以及上调EGR1和PTEN来抑制AKT-mTOR信号；③ FMD结束后，IGF1和瘦素能维持较低水平，与长期抗癌效果相关；④ 与FULV+帕博西尼（靶向药）联用时，周期性FMD能促进肿瘤长期消退，逆转肿瘤耐药性；⑤ 禁食和FMD都能预防TMX引起的子宫内膜增生。
Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancer regression
07-15, doi: 10.1038/s41586-020-2502-7
【主编评语】约75%的乳腺癌会表达雌激素和/或孕激素的受体，内分泌疗法通常对这种类型的肿瘤有效，但是可能产生的耐药性限制了这种疗法的长期作用。Nature发表的一项最新研究显示，周期性的禁食或模拟禁食饮食（FMD），能通过降低血液中的促生长因子IGF1、胰岛素和瘦素的水平等机制，来增强内分泌疗法对乳腺癌模型小鼠的疗效，并延缓甚至逆转肿瘤的耐药性。同时，初步临床研究显示，在患者身上也存在与小鼠类似的代谢变化。上个月Nature Communications发表的一项临床研究也表明，周期性FMD能增强化疗对乳腺癌的治疗作用（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1063413459）。FMD或禁食是否能成为乳腺癌治疗的有效辅助手段？期待进一步临床试验的验证。（@mildbreeze）
Nature[IF:42.778]
① 在两种WNT驱动的肠癌小鼠模型及其衍生的类器官中，两种常见的癌症相关p53突变在不同肠段起相反作用：在远端肠道促癌，在近端肠道抑癌；② 发挥抑癌作用时，突变型p53可通过减少转录因子TCF4与染色质的结合，抑制WNT通路活性，比正常p53更有效的抑制肿瘤；③ 肠道菌群会阻碍这种抑癌作用，而抗生素处理可使其恢复；④ 菌群代谢产物没食子酸介导了这一现象，补充没食子酸可破坏突变型p53对WNT通路的抑制功能，诱导由WNT驱动的肠细胞恶性增生。
The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic
07-29, doi: 10.1038/s41586-020-2541-0
【主编评语】在人类癌症中，TP53基因（编码p53蛋白）的突变最为常见。p53突变常见于6个突变“热点”残基，大多数是功能丧失突变，也有很多是功能获得突变，使其在丧失抑癌功能的同时，增强了致癌作用。Nature最新发表了来自以色列希伯来大学医学院团队的研究，意外发现在小鼠肠癌模型中，常见的两种癌症相关p53功能获得性突变，在远端肠道呈现促癌作用，而在近端肠道却有强抑癌作用。进一步研究显示，这种突变本身可以抑制肿瘤形成，但当处于富含肠道菌群的远端肠道环境中，由于存在一种菌群代谢产物——没食子酸（也是某些食物富含的抗氧化剂），其抑癌功能就消失了。这些发现揭示了癌症突变在不同微环境下的功能弹性，也再次提示肠道菌群与癌症突变基因的相互作用，是未来精准医疗必须考虑的要素。（@mildbreeze）
Nature[IF:42.778]
① 尽管肠道菌群可产生丁酸等组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制因子，但有菌小鼠的肠上皮细胞比无菌小鼠有更高的HDAC3活性；② 大肠杆菌等表达植酸酶的肠道细菌，可代谢膳食植酸产生三磷酸肌醇（IP3），IP3可直接活化HDAC3；③ 补充植酸或IP3，都能促进肠上皮增殖和损伤恢复，改善结肠炎小鼠病情和生存；④ IP3通过活化HDAC3，诱导小鼠结肠类器官生长，部分抵消丁酸的抑制作用；⑤ IBD患者肠内的细菌植酸酶丰度显著降低，IP3可诱导患者肠道类器官生长。
Microbiota-derived metabolite promotes HDAC3 activity in the gut
07-30, doi: 10.1038/s41586-020-2604-2
【主编评语】共生菌群对宿主的影响体现在很多方面，包括通过表观遗传来调控宿主细胞功能。Nature最新发表了来自美国辛辛那提儿童医院医学中心的研究，发现肠道菌群代谢膳食植酸产生的三磷酸肌醇等代谢物，可拮抗丁酸对肠道组蛋白脱乙酰酶3（HDAC3）的抑制作用，诱导HDAC3的活化，从而促进肠上皮细胞增殖和肠道损伤修复，或能用于改善炎症性肠病。HDAC3作为重要的表观遗传调控因子，可接收多种菌群和饮食信号，连接宿主生理和环境。（@mildbreeze）
Nature[IF:42.778]
① 结合无菌和限菌小鼠模型、转录组学、神经回路示踪和化学遗传学等技术方法，分析菌群对肠道相关神经元的影响；② 清除肠道菌群会导致肠道外在交感神经中cFos表达升高（神经活性增加），这种对肠道交感神经活性的调控作用主要由菌群产生的短链脂肪酸等代谢物介导；③ 鉴定出参与这一调控作用的肠-脑-肠神经回路，涉及投射于远端肠道的迷走神经传入、多个脑干感觉核、运动前区谷氨酸能神经元（交感神经传出），能调控胃肠转运。
Microbiota modulate sympathetic neurons via a gut–brain circuit
07-08, doi: 10.1038/s41586-020-2474-7
【主编评语】Nature发表的一项最新研究在小鼠中鉴定出一个肠-脑-肠神经回路，能整合肠道菌群及其代谢物等信号，并调控交感神经系统。（@mildbreeze）
Nature[IF:42.778]
① 雌果蝇交配后，其卵巢能产生大量蜕皮激素（一种类固醇激素）；② 蜕皮激素通过类固醇受体EcR和Usp，及其下游的转录因子Broad、核受体Eip75B和Hr3，刺激肠道干细胞（ISC）增殖；③ 蜕皮激素引起的ISC分裂存在2个阶段：早期的自发性分裂，和由此引发的肠上皮应激所诱导的后续分裂；④ 蜕皮激素促ISC增殖的作用，虽然能促进肠道生长、增强雌果蝇繁殖力，但也增加了雌果蝇发生衰老相关的肠道异型增生和肿瘤发生，对其寿命有潜在不良影响。
Fitness trade-offs incurred by ovary-to-gut steroid signalling in Drosophila
07-08, doi: 10.1038/s41586-020-2462-y
【主编评语】性激素对健康有不可忽视的作用，但其对生殖器官以外的组织器官有何影响，尚需深入研究。Nature发表的一项最新研究发现，在雌性果蝇中，由卵巢产生的性激素能刺激肠道干细胞增殖，从而促进肠道生长和营养吸收、增强繁殖力，但这种作用是有代价的，它会增加雌果蝇衰老相关的肠道异型增生和肿瘤发生。（@mildbreeze）
New England Journal of Medicine[IF:74.699]
① 分析36名环境肠功能障碍（EED）患儿的十二指肠微生物群，鉴定出14个不属于典型肠道病原体的EED核心细菌类群；② 这些细菌（某韦荣球菌、某链球菌和Rothia mucilaginosa等）的绝对水平，与患儿生长负相关，与参与免疫炎症应答的十二指肠蛋白（如LCN2）正相关，且在患儿粪便中的含量不同于健康儿童；③ 和EED核心菌相关的十二指肠蛋白，与血浆REG3A等显著相关；④ 定植EED十二指肠菌群的部分分离菌（含大部分EED核心菌）可引起小鼠小肠病变。
Duodenal Microbiota in Stunted Undernourished Children with Enteropathy
07-23, doi: 10.1056/NEJMoa1916004
【主编评语】环境肠功能障碍（EED）是一种小肠疾病，被认为是儿童发育不良的潜在原因，但由于小肠样本难以获取，人们对这种疾病还所知有限。New England Journal of Medicine杂志最新发表了Jeffrey Gordon团队主导的一项研究，对孟加拉80名经活检确诊为EED的营养干预无效的发育不良儿童的血浆和十二指肠蛋白组、十二指肠组织病理，以及其中36名患儿的十二指肠微生物组等进行分析，鉴定出与发育不良相关的14个EED核心十二指肠细菌类群，以及潜在的十二指肠和血浆蛋白标志物。结合悉生小鼠模型，该研究表明这些EED菌群可能通过促进十二指肠炎症应答，参与EED的发生发展，从而导致发育不良。这些发现为调控小肠菌群来治疗EED相关儿童发育不良的干预策略，提供了支持证据。（@mildbreeze）
Science[IF:41.845]
① 从孕中期人类胎儿的肝脏、骨髓和脾脏的B细胞中获得超过450个重组抗体克隆，评估其反应性；② 这一时期的胎儿尚未形成完整的B细胞耐受（与T细胞和Treg数量不足等因素有关），伴随自身反应性和多反应性的先天样B细胞的积累；③ 这些B细胞的重组抗体能结合凋亡细胞和一些肠道共生细菌（如Blautia和Dorea菌属），可能有助于清除发育过程中的细胞碎片、塑造出生后的肠道菌群；④ 胎儿B细胞对共生菌的反应性，可能存在于VH3和JH2基因片段中。
Autoreactivity in naïve human fetal B cells is associated with commensal bacteria recognition
07-17, doi: 10.1126/science.aay9733
【主编评语】Science发表的一项最新研究发现，人类胎儿中，初始B细胞的自身反应性使得其可以识别凋亡细胞，并与一些肠道共生菌发生交叉反应。这些自身反应性和多反应性的B细胞，可能有助于在出生后建立有益的共生菌-宿主互作。（@mildbreeze）
Cell[IF:38.637]
① Piezo1是对机械力敏感的阳离子通道；② 特异性敲除小鼠肠上皮Piezo1，会延长肠道转运时间，减轻实验性结肠炎，并增加骨形成，这些表型是源于肠道5-羟色胺（5-HT）合成的减少；③ Piezo1促进肠道5-HT合成并不依赖于机械力刺激，而是需要菌群衍生的单链RNA（ssRNA）；④ 纯化的粪便ssRNA是Piezo1的天然配体，ssRNA激活Piezo1，通过不依赖于MyD88/TRIF的机制，诱导肠道5-HT生成；⑤ 给小鼠结肠灌注RNase A以清除ssRNA，会抑制肠道运动、增加骨量。
RNA Sensing by Gut Piezo1 Is Essential for Systemic Serotonin Synthesis
07-07, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.022
【主编评语】肠嗜铬细胞通过产生5-羟色胺（5-HT）来调节骨骼和肠道生理健康，近期研究显示，肠道菌群能调节5-HT水平，但机制不明。Cell发表的一项最新研究发现，肠道中表达的阳离子通道Piezo1能感知菌群衍生的单链RNA（ssRNA），这些ssRNA激活Piezo1，促进肠道5-HT合成，从而参与调控肠道蠕动和骨量。ssRNA-Piezo1轴或许是防治5-HT相关的骨骼和肠道疾病的潜在靶点。（@mildbreeze）
Cell[IF:38.637]
① 与正常小鼠相比，无菌或抗生素处理的小鼠在接种基孔肯雅病毒（CHIKV）1天内，会发生更严重的全身性感染；② 这些小鼠中，浆细胞样树突状细胞（pDC）的TLR7-MyD88信号改变，因而无法在CHIKV感染时快速产生I型干扰素（IFN）；③ 这导致血液单核细胞中的IFN刺激基因（ISG）表达减少，易被病毒感染；④ 定植特定梭菌或补充其产生的次级胆汁酸脱氧胆酸，可恢复小鼠的pDC和MyD88依赖性的I型IFN应答，从而限制系统性CHIKV感染和向蚊子的传播。
The Intestinal Microbiome Restricts Alphavirus Infection and Dissemination through a Bile Acid-Type I IFN Signaling Axis
07-14, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.029
【主编评语】基孔肯雅病毒（CHIKV）是一种由蚊虫传播的虫媒甲病毒属病毒，可导致基孔肯雅热——一种以发热、皮疹及关节疼痛为主要特征的急性传染病。哪些因素在影响人体对这种病毒感染的易感性，尚不清楚。Cell发表的一项最新小鼠研究表明，肠道共生菌能通过特定的次级胆汁酸产物，促进浆细胞样树突状细胞快速产生IFN信号，诱导血液单核细胞表达ISG基因，从而增强抗病毒免疫应答，减少CHIKV感染和传播。这些发现加深了人们对肠道菌群调控免疫反应的认知，为进一步开发相关抗病毒干预手段提供了新思路。（@mildbreeze）
Cell[IF:38.637]
① 对46例IBD患者的446个结肠隐窝和41例对照者的412个隐窝进行全基因组测序；② 鉴定出17种突变特征，受累的结肠上皮细胞发生替换和插入缺失的突变率，分别是对照的2.4和7倍，主要是加速了正常结肠普遍存在的突变过程；③ 隐窝界限以外的克隆扩增在正常结肠中很罕见，但IBD中广泛存在毫米级的大型克隆扩增；④ 在IBD的正向选择下，与肿瘤抑制和免疫调节相关的ARID1A、FBXW7、PIGR、ZC3H12A基因，以及IL17和TLR通路中的基因，易发生非同义突变。
Somatic Evolution in Non-neoplastic IBD-Affected Colon
07-21, doi: 10.1016/j.cell.2020.06.036
【主编评语】慢性炎症中存在反复发生的组织损伤和修复，这可能增加细胞基因突变，与癌症风险增加相关。体细胞突变促进癌症发展，但在癌症以外的疾病中，体细胞突变的模式、负担和功能后果尚未得到广泛研究。Cell上发表的一项新研究，通过对比炎症性肠病（IBD）患者与健康人的肠隐窝全基因组测序数据，揭示了受慢性炎症所累的结肠细胞的基因突变负担和特征，以及相关的克隆结构异常，表明结肠粘膜的体细胞演化可能引发、维持或延续IBD。这些发现有助于加深对IBD等炎症性疾病的理解，为这类疾病的治疗带来新启示。（@mildbreeze）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]
① 在IBD患者的疾病恶化期间，IEC的程序性细胞死亡（包括失巢凋亡、凋亡、坏死及焦亡）增加，从而破坏肠道屏障；② 坏死及焦亡可促进炎症发生并导致炎症扩散，失巢凋亡及凋亡可抑制炎症的扩散；③ GSDMD及MLKL分别作为执行焦亡及坏死的2种宿主蛋白，通过形成膜孔，从而导致胞内物质的渗漏及细胞死亡；④ 根据细胞死亡模式的不同，死亡细胞产生的因子可触发代偿性增殖，以替代炎症期间丢失的细胞，这一过程可影响肠纤维化及结直肠癌的风险。
Cell death in the gut epithelium and implications for chronic inflammation
07-10, doi: 10.1038/s41575-020-0326-4
【主编评语】在IBD及感染性结肠炎等肠道疾病中，肠道上皮细胞（IEC）的死亡速率增加可导致肠道上皮屏障的破坏。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道上皮细胞程序性死亡的各类方式，以及不同的细胞死亡方式对肠道屏障损伤及修复的影响，并讨论了细胞死亡在肠道慢性炎症及感染中的作用，最后提出了调控细胞死亡或是未来治疗IBD及结直肠癌的潜在策略。（@szx）
Nature Biotechnology[IF:36.558]
① 人类胃肠道基因组UHGG目录中有20多万种人类肠道微生物基因组；② 超过60％的肠道基因组无法分配给现有物种，表明大多数UHGG物种在当前参考数据库中缺乏代表性；③ 虽然UHGP总体上包含了更多的蛋白质簇，但大多数新添加的蛋白质在个体样本中的丰度/流行率较低；④ 肠道菌群可能包含许多具有重要代谢活性的物种，尚待在实验室条件下进行培养和功能鉴定；⑤ 各大洲之间有很高的菌株变异性，并且仍有相当程度的多样性有待发现。
A unified catalog of 204,938 reference genomes from the human gut microbiome
07-20, doi: 10.1038/s41587-020-0603-3
【主编评语】人类肠道微生物组与人类健康和疾病有关的重要表型密切相关。缺乏足够微生物多样性的完整参考基因组，妨碍了对微生物组中单个物种的作用及其功能和相互作用的理解。因此，建立微生物参考基因组和基因的整合数据库，是准确表征肠道微生物物种分类和功能的重要步骤。本文生成了代表人类肠道微生物组的20万个基因组和1.71亿个蛋白质序列的基因集，其中的4,644个物种中，有71％缺乏培养的菌株，表明大多数微生物仍有待实验表征。本研究获得的高质量参考基因组集可极大提高宏基因组研究的分辨率和准确性，对人类肠道微生物组与表型的关联分析提供了数据基础。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）
Nature Communications[IF:12.121]
① 以粪菌移植（FMT）治疗复发性艰难梭菌感染为例，提出了一个基于群落生态学和生态网络的理论框架，可用于理解FMT疗效的生态学原理；② 用该框架对FMT进行模拟，预测了决定FMT疗效的多个关键因素，如FMT前的受体菌群多样性、供体和受体菌群的匹配性等；③ 基于该框架开发了一个算法，能用于设计个体化益生菌鸡尾酒配方以清除致病菌定植；④ 用FMT小鼠实验和临床试验数据对该框架进行验证，并揭示了网络效应在真实的微生物群落中普遍存在。
An ecological framework to understand the efficacy of fecal microbiota transplantation
07-03, doi: 10.1038/s41467-020-17180-x
【主编评语】人肠道菌群是一个非常复杂的生态系统，但是我们对于其中的生态学原理还所知有限，这是研究菌群干预方法道路上的一大障碍。Nature Communications最新了发表来自哈佛大学医学院刘洋彧团队的研究，他们提出了一个可用于理解粪菌移植（FMT）治疗艰难梭菌感染的生态学原理的理论框架，并在此基础上开发了一种算法，能用于设计清除致病菌定植的个体化混合益生菌配方。这项研究对于加深人们对FMT生态学原理的认知，以及未来设计开发基于菌群的干预疗法，具有指导意义。（@mildbreeze）
JAMA[IF:45.54]
① 纳入英国23家养老院中310名老人（平均85岁），随机分为2组，一组每天服用益生菌胶囊（鼠李糖乳杆菌GG+动物双歧杆菌乳亚种BB-12），对照组服安慰剂，持续1年；② 两组在试验期间的抗生素使用时长无显著差异，益生菌组为12.9天，对照组为12.0天；③ 120名受试者发生了283起不良事件（益生菌组150、对照组133），两组的住院事件分别为94和78起，死亡事件为33和32起；④ 每日口服益生菌未能减少养老院老人的感染相关抗生素使用。
Effect of Probiotic Use on Antibiotic Administration Among Care Home Residents A Randomized Clinical Trial
07-07, doi: 10.1001/jama.2020.8556
【主编评语】JAMA发表的一项来自英国的临床试验，研究了口服益生菌是否能帮助养老院老人减少感染相关抗生素使用，结果表明益生菌可能对此无效。（@mildbreeze）
Cancer Immunology Research[IF:8.728]
① 纳入118名接受ICB治疗的日本晚期非小细胞肺癌患者，其中39名患者在ICB治疗前6个月内或ICB治疗期间接受丁酸梭菌MIYAIRI 588治疗；② 接受益生菌治疗的患者的中位PFS及中位OS均显著长于未接受益生菌治疗的患者（250天 vs. 101天、随访期间尚未达到中位OS vs. 361天）；③ 在ICB治疗前使用过抗生素的患者中，益生菌治疗与无进展生存期及总生存期的提升相关；④ 在ICB治疗前未使用过抗生素的患者中，益生菌治疗仅与总生存期的提升相关。
Association of probiotic Clostridium butyricum therapy with survival and response to immune checkpoint blockade in patients with lung cancer
07-14, doi: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0051
【主编评语】肠道菌群失调可能影响免疫检查点阻断剂（ICB）的疗效，丁酸梭菌MIYAIRI 588可被用于改善抗生素诱导的肠道菌群失调相关症状。Cancer Immunology Research上发表的一项回顾性研究结果，在118名接受PD-1/PD-L1单抗治疗的非小细胞肺癌患者中发现，在治疗前半年内或治疗期间同时使用丁酸梭菌MIYAIRI 588治疗，可显著延长无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。亚组分析显示，丁酸梭菌MIYAIRI 588治疗对于接受过抗生素治疗的患者的ICB疗效的改善作用更为明显。（@szx）
Nature Reviews Immunology[IF:40.358]
① 推测共生菌影响抗肿瘤免疫的机制包括激活免疫系统、调节宿主新陈代谢和菌群生态系统等；② 宿主不断塑造菌群组成和功能，因此什么是“好”菌群目前尚无共识；③ 改变患者现有菌群有望成为癌症治疗的组成部分；④ 抗生素对菌群有长期重大影响，并影响抗肿瘤治疗疗效，这与抗生素种类和数量有关；⑤ 益生菌能否提高癌症免疫治疗存在争议，癌症患者须谨慎使用益生菌；⑥ 关键的问题和挑战包括如何确定“好的”微生物、其作用机制、如何应用于临床等。
Can we harness the microbiota to enhance the efficacy of cancer immunotherapy?
07-13, doi: 10.1038/s41577-020-0374-6
【主编评语】在癌症环境下，微生物如何塑造免疫应答是一个有趣的问题。在小鼠和人类身上进行的各项研究表明，在不同类型的癌症和癌症免疫疗法治疗后，特定的共生物种与更好（或更坏）的结果相关，但是其中的机制尚不清楚。该领域目前存在哪些机遇和挑战？Nature Reviews Immunology邀请了加拿大英属哥伦比亚大学B Brett Finlay教授、美国国家癌症研究所的两位重量级PI——Romina Goldszmid博士和Giorgio Trinchieri博士、日本庆应大学Kenya Honda教授、美国德州大学MD安德森癌症中心Jennifer Wargo教授，以及西班牙巴黎-萨克雷大学Laurence Zitvogel教授，共6位该领域的杰出科学家，在这篇观点文章中分享了他们的看法和见解。（@Lexi）
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:29.848]
① 菌群可作为肿瘤潜在生物标志物，影响癌症治疗的安全性、耐受性和有效性；② 现有研究多集中在识别与癌症进展相关的特定菌群或其功能；③ 多组学技术可收集海量数据，也为数据存储和分析带来挑战；④ 生信领域日益依赖机器学习（ML）算法，研究人员应了解用于此类任务的不同算法和工具；⑤ 应保证创建ML框架和实验设置的严谨性，以证明其在现实世界中的价值；⑥ 基于ML的潜在癌症应用包括：开发预测性生物标志物、精准医疗和肠道微生物组定制调节。
Gut microbiome, big data and machine learning to promote precision medicine for cancer
07-09, doi: 10.1038/s41575-020-0327-3
【主编评语】肠道微生物组在许多方面与癌症有关，已知特定的微生物特征促进癌症发展。用于微生物组分析的“组学”技术不断发展，规模和复杂性不断增加的大规模数据集正在产生。然而，实现这些新工具的全部潜力存在不同程度的困难，这限制了对大量现有数据进行批判性分析的能力。最新发表在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology的观点综述文章简要概述肠道微生物组在癌症中的作用，关注大数据时代机器学习驱动方法分析大量复杂医疗信息的需求、作用和局限性。此外，还讨论了基于微生物组的大数据在促进癌症精准医疗方面的潜在应用。（@Lexi）
Gastroenterology[IF:17.373]
① 鉴定出可破坏TJ的10种分泌蛋白（IL-15等）、3种菌群代谢产物（腐胺等），以及可增加TJ完整性的4种分泌蛋白（IL-21等）、3种菌群代谢产物（牛磺酸等）；② 腐胺可恶化小鼠的结肠炎，增加肠道通透，降低结肠跨膜电阻，增加肠系膜淋巴结中的模式识别受体配体，降低结肠长度，减少生存期；③ 并增加小鼠肠道及粪便中的活鼠柠檬酸杆菌，促进细菌与结肠上皮的粘附，提升结肠组织中的炎症因子水平；④ 牛磺酸可抑制腐胺诱导的TJ破坏及炎症恶化。
High-Throughput Screen Identifies Host and Microbiota Regulators of Intestinal Barrier Function
07-08, doi: 10.1053/j.gastro.2020.07.003
【主编评语】来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，将CaCo-2细胞及T84细胞与LPS、TNF、组胺、受体拮抗剂、分泌蛋白文库、菌群代谢产物及药物等共培养，通过成像技术筛选可改变上皮紧密连接（TJ）及粘着斑形态的分子，鉴定出了一系列可破坏TJ或增加TJ完整性的分泌蛋白、菌群代谢产物及FDA已批准的药物。选取可破坏TJ的腐胺及可稳定TJ的牛磺酸在小鼠中进行验证，发现腐胺可促进致病菌感染、恶化结肠炎并降低生存率，而牛磺酸可抑制腐胺诱导的表型。（@szx）
Cell Metabolism[IF:21.567]
① 分析163人（对照、NAFLD肝硬化及其一级亲属）的粪便样本，用机器学习方法鉴定出可诊断肝硬化的微生物组特征；② 基于肝硬化中相对丰度显著改变的19个菌种或17种代谢物的诊断模型，可准确检测肝硬化，AUC均为0.91；③ 基于19个菌种+年龄的诊断模型，在亲属队列、中国和意大利不同肝硬化病因的队列中也有很好表现，结合血清白蛋白可进一步提升准确性；④ 在另一NAFLD队列中，基于19个菌种+年龄+血清AST的诊断模型可区分肝硬化和早期肝纤维化。
A Universal Gut-Microbiome-Derived Signature Predicts Cirrhosis
06-30, doi: 10.1016/j.cmet.2020.06.005
【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等慢性肝病患者中常见肠道菌群失调，这些菌群变化或能用于相关疾病的无创检测。Cell Metabolism发表的一项美国研究，分析了NAFLD肝硬化患者粪便样本中的菌群物种、基因通路和代谢物改变特征及其相互关联，用随机森林机器学习方法，鉴定出适用于不同病因、种族和地区人群的通用肝硬化肠道微生物组特征，结合血液指标还能对肝硬化和早期肝纤维化进行区分。该研究说明，粪便微生物组特征可用于肝硬化的无创诊断，且特定的肠道细菌或许可作为防治肝硬化的新靶点。（@mildbreeze）
Cell Metabolism[IF:21.567]
① 1011名受试者作为发现队列，484名受试者作为验证队列；② 糖耐量受损（IGT）、复合性糖耐量受损（CGT）及T2D患者的肠道菌群总体组成发生变化，但空腹血糖受损患者的菌群组成无显著变化；③ 基于胰岛素抵抗，可显著区分CGT/T2D患者与血糖正常者；④ 在前驱糖尿病及T2D患者的肠道菌群中，部分产丁酸盐细菌减少，丁酸盐生物合成相关基因的丰度降低；⑤ IGT、CGT及T2D患者的肠道菌群功能发生显著改变，分别有89个及66个通路/模块下调或上调。
The Gut Microbiota in Prediabetes and Diabetes: A Population-Based Cross-Sectional Study
07-10, doi: 10.1016/j.cmet.2020.06.011
【主编评语】Cell Metabolism近期发表了来自瑞典哥德堡大学Fredrik Bäckhed团队（吴浩博士为共同一作）的一项横断面研究结果，纳入了近1500名未接受过降糖治疗的瑞典受试者，其中包括血糖正常者、不同阶段的前驱糖尿病患者及2型糖尿病（T2D）患者，分析糖尿病与肠道菌群之间的关联，发现部分阶段的前驱糖尿病患者及T2D患者的肠道菌群组成及功能发生显著变化，包括产丁酸盐细菌的减少及丁酸盐合成功能的降低，而菌群的变化与胰岛素抵抗（而非空腹血糖）显著相关。（@szx）
Gut[IF:19.819]
① 长期高脂高胆固醇（HFHC）饲喂使小鼠依次发生脂肪肝、脂肪性肝炎、纤维化和肝癌（HCC）；② 肠道菌群组成随疾病进展改变，4个OTU逐渐增加，多个梭菌属OTU富集，而双歧杆菌属和拟杆菌属等在HFHC小鼠和高胆固醇患者中缺乏；③ 膳食胆固醇诱导菌群代谢物改变，牛磺胆酸增加、3-吲哚丙酸减少，促进了肝细胞的脂质积累和增殖；④ 粪菌移植试验证实胆固醇诱导的菌群失调可促进上述肝脏病变和炎症；⑤ 降胆固醇药可恢复菌群失调，预防NAFLD相关HCC。
Dietary cholesterol drives fatty liver-associated liver cancer by modulating gut microbiota and metabolites
07-21, doi: 10.1136/gutjnl-2019-319664
【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一类代谢疾病，可从脂肪肝进展至脂肪性肝炎，进一步导致肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），胆固醇被认为是疾病发展过程中主要的脂毒性分子。Gut杂志最新发表了来自香港中文大学于君团队的研究，以小鼠为模型研究了膳食胆固醇在NAFLD及其相关HCC发生发展过程中的作用和机制，表明高脂高胆固醇饮食可通过改变肠道菌群的组成和代谢物，驱动NAFLD-HCC的发生发展，降胆固醇药物和肠道菌群干预或是有效的预防策略。（@mildbreeze）
Science Translational Medicine[IF:16.304]
① 老年TC小鼠表现出肠道炎症、菌群失调及狼疮相关表型，无明显肠道屏障破坏及菌群易位；② 将老年（而非年轻）TC小鼠的粪便移植给无菌小鼠可诱导自身抗体产生等狼疮相关表型，与野生型小鼠共饲养可缓解老年TC小鼠的自身免疫应答；③ TC小鼠的色氨酸代谢通路发生显著变化，血清色氨酸减少而犬尿素增加，抗生素处理可降低血清犬尿素水平；④ 低色氨酸饮食调控小鼠肠道菌群、抑制抗dsDNA IgG的产生并缓解自身免疫表型，高色氨酸饮食起相反作用。
Gut microbiota dysbiosis and altered tryptophan catabolism contribute to autoimmunity in lupus-susceptible mice
07-08, doi: 10.1126/scitranslmed.aax2220
【主编评语】肠道菌群失调与系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制相关。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，在triple congenic（TC）狼疮易感小鼠模型中观察到肠道菌群失调，伴随着肠道炎症及狼疮相关表型，并通过抗生素处理、粪菌移植及共饲养等实验证实了菌群失调对自身免疫的诱导作用。另外，TC小鼠表现出色氨酸代谢通路失调及血清犬尿素水平升高，提示色氨酸代谢在自身免疫中起到重要调控作用。进一步研究发现，调节饮食中的色氨酸水平，可影响小鼠的肠道菌群，并调控狼疮相关的自身免疫表型。（@szx）
Nature Medicine[IF:36.13]
① 分析118名生活方式发生巨大转变（从游牧到定居）的爱尔兰旅行者的粪便菌群，并与全球其他人群进行对比；② 整体上，该人群保留了一个不同于工业化和非工业化人群的过渡型菌群，但更类似非工业化人群；③ 该人群的菌群可进一步分为3种：类非工业化、中间型、类工业化，其菌群组成与个体从小到大的生活环境变化有关，非饮食的生活方式和环境因素是主要决定因素；④ 类工业化菌群者的菌群功能有更多疾病风险特征，如SCFA途径减少、TMA增多。
Microbiome and health implications for ethnic minorities after enforced lifestyle changes
07-06, doi: 10.1038/s41591-020-0963-8
【主编评语】现代生活方式增加了患慢性疾病的风险，部分原因是由于改变了微生物群，但少数民族的生活方式改变对其健康影响的研究还较为缺乏。爱尔兰旅行者是一个不同于欧洲其他游牧民族的亚群体，但在基因上与非游牧定居的爱尔兰人非常相似。他们的生活方式随着2002年的立法而改变，随着游牧生活的结束，其生活条件发生巨大变化。最新发表在Nature Medicine的研究调查了爱尔兰旅行者最近生活方式的改变是否与微生物群的差异和慢性疾病的风险有关，参与研究的87%爱尔兰旅行者童年时是游牧民族。该研究发现，当少数民族被迫转变生活方式时，其微生物组也会改变，其变化主要与非饮食相关生活因素有关。（@Lexi）
Nature Reviews Microbiology[IF:34.209]
① 放线菌基因组中存在大量的生物合成基因簇（BGC），但实验条件下处于沉默状态；② BGC主要通过垂直遗传和水平基因转移（HGT）在放线菌中传播；③ BGC的表达与在基因组中的位置有关，并受整合性接合元件介导的HGT插入位点和选择压力影响；④ 通过调节途径特异激活因子、使用诱导剂、模拟自然相互作用可调控BGC表达；⑤ 加强对放线菌生态学的认识，并结合基因组挖掘、宏转录组学及合成生物学技术鉴定和改造BGC用于抗生素生产。
Ecology and genomics of Actinobacteria: new concepts for natural product discovery
06-01, doi: 10.1038/s41579-020-0379-y
【主编评语】放线菌是一类呈菌丝状生长和以孢子繁殖的革兰氏阳性细菌，生产大部分临床使用的抗生素和其他具有医疗或农业用途的天然产品。现代“组学”技术揭示了放线菌的基因组具有巨大的天然产物合成潜力。发表在Nature Reviews Microbiology上的一篇综述，认为将对放线菌生态学的深入了解并与最先进的计算方法相结合，有助于发现诱导沉默基因簇表达的小分子和其他刺激因素，加速重新启动对其宝贵的生物活性天然产物的筛选工作和对放线菌代谢这一天然产物宝库的探索。（@EADGBE）
Nature Biotechnology[IF:36.558]
① 微生物相关的专利数量逐年上升，主要分为微生物产物、微生物调节物和活性微生物；② 其中活性微生物从复杂到简单包括粪菌移植、混菌制剂和单菌制剂，三者在产业化过程中具有各自的优劣势；③ 微生物产物、共生单菌株相关的专利申请障碍主要在于，现有法规要求产品与现有的天然产物之间存在明显不同；④ 申请粪菌移植相关专利时，通常很难说明具体需要专利保护的成分，因此专利申请主要集中在对治疗方法的保护。
Microbiome therapeutics and patent protection
07-08, doi: 10.1038/s41587-020-0579-z
【主编评语】微生物疗法受到的关注逐年增长，2019年，美国共授权了近600项微生物疗法相关专利。Nature Biotechnology上发表的一篇feature文章，重点关注了微生物疗法在专利保护中面临的挑战，并针对一些实例（包括专利授权、专利挑战等）进行了讨论。（@szx）
感谢本期日报的创作者：陈彬林-广西妇幼保健院-营养科，szx，mildbreeze，Dr.Smile，刘永鑫-中科院-宏基因组，Lexi，鱿鱼，波比
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