2011 年美国国立老化研究院 - 阿尔茨海默协会（NIA-AA）将阿尔茨海默疾病进行分期，包括：无症状期（临床前期）、痴呆前期（轻度认知损害）与痴呆期三阶段，三个阶段是连续的、缓慢而隐匿的。通常，大脑中的病理改变在明显临床症状出现之前的15—20年就已经开始，但是由于处于无症状期或轻度的认知损害，容易和正常的大脑衰老所导致的认知衰退相混淆，往往被患者本人及患者家属忽视，耽误了最佳的治疗干预阶段。如今AD药物干预广泛失败，发现时间太晚可能是重要的原因。因此，好的早期（临床前期）诊断方法、极早的治疗干预、延缓病情恶化速度成为阿尔茨海默疾病的当务之急。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease AD）是老年痴呆最常见的类型，约占总痴呆的 60-80%。起病缓慢而隐匿，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征中，中枢神经系统退行性病变。全球目前每 3 秒就新增一例痴呆患者，2015 年全球的痴呆患者为 4680 万，预计到 2050 年痴呆人数将达到 1.315 亿。根据2019年9月4日发表在《柳叶刀-神经病学》上的文章指出，目前中国60岁以上人群的痴呆患病率为5.3%，2015年痴呆患者的年总治疗花费达到1677.4亿美元，占该年国内生产总值的1.47%。目前医学上对于阿尔茨海默的病因尚不清楚，存在多种假说：ß-淀粉样蛋白假说、tau蛋白假说、神经炎症假说、双朊病毒假说、牙龈卟啉菌假说、线粒体功能障碍假说等等。（关于这些病因方面的文章，请参考链接中的相应文章阿尔茨海默和脑健康公众号文章汇编。）病因不清也导致了尚无有效的治疗药物，而疾病相关的药物研究也屡战屡败。阿尔茨海默疾病的早期诊断标准主要集中在症状学诊断，始于1984年，如今国内临床上仍然会使用以认知学量表诊断为依据的诊断方法，这种诊断方法最大的问题就是诊断阶段较晚期，即使明确诊断，大脑中已经出现了不可逆的神经组织损伤，治疗干预效果不好。到了2007年国际上在核心诊断标准中创新式的加入了生物标志的诊断方法，这为阿尔茨海默的早期诊断迈出了坚实的一步。目前围绕着阿尔茨海默大脑早期病理学改变的生物标志的诊断方法不断涌现，诊断阶段不断提前，为该疾病的早期诊断、早期干预，提供了重要的时间窗口。之前的文章和大家分享了如今应用于临床或科研的影像学方面的早期诊断方法，以及医学前沿的一些研究结果。今天我们就和大家着重介绍一些体液方面的检查方法，以及相关的国际上最前沿的研究成果。阿尔茨海默疾病体液方面的诊断主要集中在三个方面：脑脊液、血液和尿液中相关生物标志物的检测。所谓生物标志物是其浓度、存在和活性与疾病相关的物质。生物标志物是疾病治疗的重要组成部分，因为它们对于疾病的早期诊断、监测疾病进展、监测治疗干预的效果以及避免对疾病的错误诊断都是必不可少的。理想的生物标志物应该具有高度特异性，应该准确地预测疾病的进程，并且能展示出对治疗效果的反应程度。阿尔茨海默疾病的主要神经病理学标志是，神经细胞外由蛋白Aβ 40和蛋白Aβ42堆积而成的淀粉状蛋白斑块（amyloid plaques）和神经细胞内神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles NFT），它们由高磷酸化Tau蛋白组成。尽管淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结可以确定神经元丢失和功能障碍及疾病进展，但在这些板块和缠结出现之前就会出现明显的认知下降。而脑脊液（CSF）的生物标志物检测是研究该疾病进展的最直接、最便捷的方法，因为它与大脑神经细胞外空间直接接触，并且可以反映出大脑内部发生的生化变化。
脑脊液（CSF）是半透明的体液，占据了蛛网膜下腔和大脑周围的腔室系统。CSF充当“液体缓冲垫”，为颅骨内部的大脑提供基本的机械和免疫保护，并且可以通过腰穿获得。尽管腰椎穿刺是侵入性的，并且可能给患者带来痛苦，但脑脊液是发现神经退行性疾病和预后相关的生物标志物信息最多的液体。身体的其他体液都因为有血脑屏障（BBB）的存在与大脑隔离，而脑脊液与大脑接触比其他任何体液都要多。因而可以直接反映大脑特定活动以及疾病病理的蛋白质或肽很可能会扩散到CSF中，而被检测到。这些蛋白质和代谢产物可以作为AD以及其他神经退行性疾病极佳生物标志物。在AD的早期阶段，如临床前期或MCI阶段，准确诊断最困难，此时CSF生物标志物尤其有价值。目前，主要应用三种CSF生物标志物具有最高的诊断潜力，Aβ42总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）。生物标志物的检测可用于AD的临床前期和症状期。AD的主要表现为淀粉样β（Aβ）沉积到细胞外Aβ斑块中，细胞内神经原纤维缠结（NFT）形成和神经元丢失。由42个氨基酸组成的β-淀粉样肽（Aβ42）是β-和γ-分泌酶切割跨膜淀粉样前体蛋白（APP）的产物。Aβ42是高度不溶性的，在AD患者的大脑中聚集成细胞外Aβ沉积物，因此检测为CSFAβ42浓度是否降低。Tau蛋白大量存在于神经元的胞质溶胶中，在其中起到稳定微管的作用。在AD中，激酶和磷酸酶之间的不平衡导致tau的过度磷酸化，这导致tau与微管分离并累积形成NFT。在神经变性过程中，tau和磷酸化的tau蛋白也释放到细胞外空间，导致AD患者脑脊液中tau浓度增加。斑块和NFT的形成促进AD中的神经元损伤，并因此促进神经元和突触变性。最早的Aβ斑块形成至少在最初症状出现10-15年之前，甚至是20-30年前，因此CSF生化检测相应的病变蛋白可以进行早期诊断。而生物标志物CSF tau蛋白改变可能比CSFAβ 42对于认知衰退相关度敏感性更强。CSFAβ42和T-tau蛋白在基线得到的灵敏度和特异性水平分别为95%和83％的，而且，新的研究发现，三种脑脊液生物标记物Aβ42，T-tau和P-tau 181与AD痴呆的未来发展密切相关，可以用于疾病预后判断。血浆是血液中悬浮有红细胞、白细胞和血小板的液体部分。在抗凝剂存在下，通过低速离心可以很容易地从全血中分离血浆。血浆采样比脑脊液容易，使这种液体成为生物标志物研究的理想选择。但是，血浆生物标志物作为AD的可靠标志物收效甚微，主要是由于这些分子水平的变化很难在独立研究中进行验证。多项研究已经鉴定出血浆蛋白，其在AD患者中的表达水平不同于对照组。例如，α 2巨球蛋白（α2M）和补体因子H（CFH）在AD受试者中的表达高于对照。这两种蛋白质的被发现存在于大脑的老年斑块。类似地，α 1 -抗胰蛋白酶、α 1 -抗胰凝乳蛋白酶水平的提高和降低的载脂蛋白A1的水平也与健康对照组有差异。尽管这些蛋白质可能反映了AD疾病的病理过程，并且与对照组相比可以区分患病的血浆，但这些差异尚未达到敏感性、特异性和可重复性。对生物标记物的研究中使用的最流行的血浆肽β，这是在AD患者大脑中老年斑的重要组成。用ELISA的方法，Aβ可以在血浆中检测到。不同研究的结果显示出可变的结果。一些研究表明稍高的Aβ 42和A β40比值的血浆水平也与健康对照有差异，表明A β 42 / A β 40比增高可以提示危险因素。同时可能是由于Aβ也可以从外周组织产生的，从而无法反映脑Aβ的变好。需要进一步的研究来分析这些蛋白质是否是临床前AD诊断中血浆生物标志物的最佳可能方案。我们之前的文章中也介绍过关于血浆蛋白检测的最新研究，感兴趣的朋友可以点击相应链接。新的血液检测方法，用于阿尔茨海默极早期诊断。
神经螺纹蛋白（NTP）含量被认为可以作为阿尔茨海默疾病尿中的生物标记物，随着疾病逐渐严重，该蛋白在尿液中浓度不断增加。AD患者脑脊液中相关NTP（AD7C-NTP）检测也显示出一致的结果。尿液样本用于AD诊断的优势在于，与CSF和血浆相比，尿液样本收集相对容易且无创。但是，非常低的蛋白质浓度和高盐含量使得尿液样本检测生物标记物是非常困难的。
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
