J Clin Med. 2021 Mar; 10(5): 978.
Published online 2021 Mar 2. doi: 10.3390/jcm10050978
PMCID: PMC7957897
PMID: 33801183
Risk of Metabolic Syndrome in Kidney Stone Formers: A Comparative Cohort Study with a Median Follow-Up of 19 Years
Robert M. Geraghty,1 Paul Cook,2 Paul Roderick,3 and Bhaskar Somani4,*
Wisit Cheungpasitporn, Academic Editor
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背景：肾结石形成者 (SF) 更容易患糖尿病 (DM)，但没有研究检查该人群中代谢综合征 (MetS) 的风险。我们旨在描述与非 SF 相比，SF 中 MetS 的风险。方法和材料：SF 于 1990 年至 2007 年转诊至英格兰南部的一个三级转诊代谢中心，比较患者的年龄、性别和时期（第一颗结石）以 3:1 的比例从同一初级保健数据库中匹配。没有文件或以前的 MetS 的 SF 被排除在外。获得了伦理批准，并使用修改后的美国临床内分泌学家协会 (AACE) 标准定义了 MetS。使用 cox 比例风险回归进行分析。结果：在筛选纳入 1000 条记录后，总共纳入了 828 条 SF，其中 2484 条年龄和性别匹配的非 SF 比较者。结石形成者和无结石对照者的中位随访时间为 19 年（四分位距—IQR：15-22）。SF 发生 MetS 的风险显着增加（风险比—HR：1.77；95% 置信区间—CI：1.55-2.03，p < 0.001)。这种效应对于调整预先存在的成分是稳健的（HR：1.91；95% CI：1.66-2.19，p < 0.001）。结论：肾结石形成者发生代谢综合征的风险增加。考虑到病理生理机制，结石可能是潜在代谢异常的“症状”，无论是隐性的还是明显的。这意味着进一步结石事件和心血管疾病的风险。
关键词：肾结石，代谢综合征，尿石症，肾结石，肾结石，糖尿病
肾结石病 (KSD) 是一个代价高昂,且日益普遍的问题，最新的美国患病率 (2015-2016) 为 10% 。在 KSD 发展的危险因素中，2 型糖尿病和代谢综合征 (MetS) 得到了特别详细的描述。两者都以高血糖和胰岛素抵抗 为特征，并具有共同的病理生理机制，这些机制导致 KSD 风险增加，例如尿酸化 。这转化为尿酸结石成比例增加 。鉴于 MetS 大流行 ，这将导致全球 KSD 增加。MetS 的其他成分（肥胖、高血压和血脂异常）都在不同程度上被描述为携带 KSD 的风险增加。有良好的流行病学证据表明肥胖与 KSD 的相关风险之间存在联系。然而，这种风险增加的原因可能是由于肥胖的代谢后遗症，例如血脂异常和胰岛素抵抗 。高血压患者患 KSD 的风险存在相互矛盾的证据。未经调整的原始风险表明，高血压成为结石形成者的风险显着增加 。然而，在调整后，增加的风险变得不显着。这可能是由于其他 KSD 风险因素的混杂存在，例如高血糖或血脂异常。血脂异常（高血清甘油三酯和低高密度脂蛋白）导致 24 小时尿液生化指标明显紊乱。血脂异常的另一个后遗症是脂毒性（组织中的异常脂质积累）。在肾脏中，脂毒性会减少铵的分泌并降低 pH 值（KSD 的两个危险因素）。不仅是 KSD 的 MetS 风险因素的组成部分，反之亦然。结石形成者患糖尿病和高血压 的风险增加。然而，目前还没有证据表明结石形成者患 MetS 的风险增加。MetS 诊断的重要性在于增加心血管疾病的风险。尽管多年来定义发生了变化，但多个大型队列研究的共识是，MetS 患者心血管疾病的风险增加了 2 到 4 倍。这对个人和人群具有临床意义。由于没有研究检查结石形成人群中发生 MetS 的风险，我们的主要目的是描述结石形成者的这种风险。我们的次要目标是检查单个 MetS 成分的风险和每种结石类型的 MetS 风险。
代谢综合征的定义使用美国临床内分泌学家协会 (AACE) 标准，这与更广泛使用的国家胆固醇教育计划成人治疗小组 (NCEP ATP) III 标准相似。它将腰围替换为（体重指数）BMI > 25，因为电子记录中没有腰围。除 AACE 标准外，还包括针对高血糖或高血压的特定治疗，以及医师诊断（见表格1）。三个或更多组件的发展被定义为新发代谢综合征 (MetS)。MetS 的发展年龄定义为存在 3 种或更多成分的年龄，假定成分是累积的，即患者不会随着年龄的增长而失去糖尿病或高血压等状态。
| 代谢综合征（修改后的 AACE 标准） | |
|---|---|
| 空腹血浆葡萄糖 | >6.1 mmol/L 或低血糖治疗或葡萄糖耐量受损或糖尿病的医师诊断 |
| 体重指数 | ≥25 kg/m 2或医师诊断为肥胖 |
| 血压 | ≥130/≥85 mmHg 或抗高血压治疗或高血压医师诊断 |
| 甘油三酯 | >1.7 毫摩尔/升 |
| 高密度脂蛋白 | M：<1.04 毫摩尔/升；F：<1.29 毫摩尔/升 |
电子记录包括所有临床信件、手术记录、测试结果、诊断、治疗和基本读数，包括血压、身高和体重。
该队列由 1990 年至 2007 年间就诊于三级转诊医院进行代谢评估的肾结石病 (KSD) 患者组成。该研究人群已在之前的横断面研究 [ 16 ] 和随后的队列研究 [ 1 ]中进行了描述. 在此期间，泌尿科团队（在南安普敦和周边地区——多塞特郡、威尔特郡和汉普郡）和全科医生经常将结石成形者转诊到这家诊所。总共有 1000 名（来自 2801 名）患者在按姓氏字母排序后通过区组随机化选择。使用医院和全科电子记录回顾性地确定了有关既往病史和随后结石复发的更多信息。一般做法电子记录下载到护理和健康信息交换 (CHIE)，这是一个大型数据库，包括来自汉普郡和怀特岛 (95% 覆盖率) 内 172 个一般做法的数据。使用 CHIE 回顾性收集的数据：年龄、性别、首次就诊时的既往病史，包括代谢综合征成分（见表格1) 和事件代谢综合征成分。结合 CHIE 和医院记录确定随后的结石发作和结石类型。结石病阅读代码见附录 A。没有记录（即，没有后续随访或咨询的证据，住在外面或离开汉普郡，或没有关于 CHIE 的记录）或先前存在代谢综合征（MetS）的患者被排除在外（见图1）。
图1 患者选择的 CONSORT 流程图。
比较数据由护理和健康信息分析 (CHIA) 提供，该机构利用 CHIE 数据进行研究，使用年龄（5 年内）、性别和地区匹配的患者，比例为 3:1，一旦结石形成者 (SF) 有已通过资格审查。随访时间尽可能匹配。具有与 KSD 相关的代码（见附录 A）和以前代谢综合征成分的患者被排除在外。收集了有关新发代谢综合征成分的数据（见表格1)，时间定义为最初达到代谢综合征成分诊断标准的年龄。仅选择了 2019 年 5 月 1 日在 CHIA 中出现的实践。从该实践队列中随机选择患者。提取了有关 MetS 成分的发展年龄和死亡（如果适用）的数据。
SPSS（版本 26，IBM，Armonk，NY，USA）和 R 统计包版本 3.6.3（R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria. URL https://www.R-project.org/）（包：survival和survminer）用于统计分析。Cox比例风险模型用于分析数据，其表示为具有95％置信区间（CI）的风险比（HR）。事件发生时间定义为从出现到代谢结石诊所到结石形成者和对照者出现代谢综合征的 3 个组成部分的时间。审查时间定义为从出现到代谢性结石诊所到最后一次进入 CHIE 或死亡的时间。我们通过计算 Schoenfield 残差和执行对数秩检验来测试比例风险假设。对 0 和 1 或 2 个先前成分以及结石类型的子分析。主要结果指标已根据先前组件的数量进行了调整。卡方检验用于比较 2000 年前与 2000 年以后的 MetS 成分。
样本量的计算估计两组之间的 MetS 诊断率存在 10% 的差异（30:40%）。功效设定为 80%，显着性设定为 0.05。因此，样本量按每组n = 172 计算。包括更大的数字以增加子分析的能力。控制与病例的 3:1 比例用于提高稳健性和功效。
本研究的伦理批准由 NHS 布里斯托尔研究伦理委员会授予（研究伦理委员会参考：18/SW/0185；IRAS ID：240061）。
有 828 名结石形成者和 2484 名无结石对照者，两组之间的年龄或性别没有差异。结石形成者从初次就诊到生化诊所接受了中位 19 年（IQR：15-22）的随访。非结石形成者有同一时期的数据（中位数 19 年，IQR：15-22）。
有 361 名 (43.6%) 结石形成者出现代谢综合征 (MetS)，而 617 名 (24.8%) 无结石对照者出现了 MetS。成分数量和原石成分详见表 2. 两组的死亡率相似，结石形成者中有 113 人（13.6%），对照组中有 366 人（14.7%）。
| 控件 | 结石患者 | HR (95% CI) | p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁），平均值 ± SD | 49±14 | 49±14 | |||
| 性别，n (%) | 女性 | 723 (29.1%) | 241 (29.1%) | ||
| 男性 | 1761 (70.9%) | 587 (70.9%) | |||
| 随访（年），中位数（IQR） | 22 (17–27) | 22 (17–27) | |||
| 代谢综合征，n (%) | 617 (24.8%) | 361 (43.6%) | 1.77 (1.55–2.03) | <0.001 | |
| 代谢综合征成分，n (%) | 0 | 478 (19.2%) | 114 (13.8%) | ||
| 1 | 793 (31.9%) | 146 (17.6%) | |||
| 2 | 596 (24.0%) | 172 (20.8%) | |||
| 3 | 399 (16.1%) | 170 (20.5%) | |||
| 4 | 182 (7.3%) | 134 (16.2%) | |||
| 5 | 36 (1.4%) | 83 (1.0%) | |||
| 原石成分，n (%) | 草酸钙 | - | 425 (51.3%) | 1.82 (1.53–2.16) | <0.001 |
| 尿酸盐 | - | 21 (2.5%) | 3.87 (2.23–6.72) | <0.001 | |
| 磷酸钙 | - | 17 (2.1%) | 0.89 (0.33–2.38) | 0.82 | |
| 鸟粪石 | - | 5 (0.6%) | 0.78 (0.11–5.54) | 0.80 | |
| 不清楚 | - | 360 (43.5%) | 1.71 (1.43–2.05) | <0.001 | |
有 719 个 (86.8%) 和 2118 个 (85.3%) 无结石对照者没有任何先前的 MetS 成分。有 111 个 (13.4%) 和 332 个 (13.4%) 具有 1 或 2 个成分的无结石比较器。
结石形成者发生 MetS 的风险显着增加（HR：1.77；95% CI：1.55–2.03，p < 0.001）（见图 2和表 2）。这种效应对于调整先前成分的存在是稳健的（HR：1.91；95% CI：1.66-2.19，p < 0.001）。这种效果与没有先前成分（HR：1.98；95% CI：1.69–2.31，p < 0.001）和 1 或 2 个先前成分（HR：1.54；95% CI：1.11–2.14，p = 0.011）的子分析一致.
图 2 Kaplan Meier 曲线，95% CI（置信区间）用于代谢综合征的发展时间。
结石类型的亚组分析显示，结石患者的风险显着高于草酸钙 (HR: 1.82; 95% CI: 1.53–2.16, p < 0.001) 和尿酸盐结石 (HR: 3.87; 95% CI: 2.23) –6.72, p < 0.001)（见表格1）。其他结石类型没有发生 MetS 的重大风险。
对代谢综合征各个成分的亚分析表明，在未经调整和调整后的分析中，SFs 明显更有可能发展为所有 bar 糖耐量受损（见表3）。那些具有预先存在的组件的人被排除在外。
| 零件 | 未调整 | 调整后 | ||
|---|---|---|---|---|
| HR(95% CI) | p | HR (95% CI) | p | |
| 葡萄糖耐量受损 | 1.19 (0.97–1.46) | 0.09 | 1.17 (0.95–1.43) | 0.13 |
| 高血压 | 1.56 (1.41–1.81) | <0.001 | 1.51 (1.33–1.71) | <0.001 |
| 体重指数 > 25 | 1.41 (1.03–1.26) | 0.01 | 1.11 (1.01–1.24) | 0.04 |
| TGL > 1.70 | 1.58 (1.37–1.83) | <0.001 | 1.50 (1.30–1.74) | <0.001 |
| 女性 HDL < 1.04；男性 <1.29 | 1.26 (1.09–1.45) | <0.001 | 1.25 (1.09–1.44) | 0.002 |
| 代谢综合征 | 1.78 (1.56–2.03) | <0.001 | 1.77 (1.55–2.03) | <0.001 |
随访患者人数如下：5 年（对照，n = 2484；SF，n = 828），10 年（对照，n = 2481；SF，n = 827），15 年（对照，n = 1938；SF，n = 646），20 年（对照，n = 1119；SF，n = 373），25 年（对照，n = 366；SF，n = 122）。
2000 年之后患有代谢综合征的患者明显多于之前（卡方，p < 0.001），尽管仅对 2000 年之后出现的患者进行了这一分析，但发生 MetS 的风险仍然显着增加（HR：2.42, 95 % CI：2.01–2.92，p < 0.001）。对数秩显示出显着的结果（p < 0.001）。Schoenfeld 残差的目视检查没有显示出 0 左右的变化，尽管它确实显示了显着的结果（全局 Schoenfeld 检验，p < 0.001）（参见图 3）。
图 3 Schoenfeld 残差随时间绘制。95% CI 的黄土线。
这是第一项检查结石形成者代谢综合征风险的研究。在该人群中发生代谢综合征的风险很大（几乎是其两倍），这在尿酸结石患者中更为常见。本研究的主要优势是具有适当动力、显着的主要结果，对于调整先前的组成部分来说是稳健的。使用 3:1 匹配研究参与者与比较器的年龄和性别，提高了力量和稳健性。从广义上讲，敏感性分析（对数秩、Schoenfeld 残差和子分析）表明结果与主要结果一致。本研究的主要限制是基线时 MetS 确定不足的风险（只有 20 名患有 MetS 的结石形成者），这反映在 2000 年之前两组的 MetS 成分显着降低。全科医生对代谢综合征成分的常规筛查直到千年之后才建立，这将解释前面提到的观察结果。鉴于他们更有可能患上 KSD [ 3]。然而，确定不足的风险可能是这两个群体固有的。我们还对两组的先前成分进行了调整，并对具有 0、1 和 2 个先前成分的 MetS 的发展进行了子分析。所有这些分析都显示了非常显着的结果，增加了结石形成者确实处于增加的 MetS 风险的可能性。
这项研究还有其他几个弱点。首先，使用的数据集，护理和健康信息交换 (CHIE) 使用全科医生输入的数据。众所周知，初级保健数据比二级保健数据更具可变性和准确性 [ 17]。也无法匹配患者的地址和全科医生的做法，因此我们无法调整剥夺。然而，预期结果是显着的（即尿酸盐结石会增加 MetS 的风险并增加 MetS 结石形成者的复发风险），因此不存在 2 型错误的风险。其次，考虑到次要结果的多重测试，可能存在 1 型错误的风险，需要更大规模的研究来证实这些发现。最后，可能有一种观点认为，转诊到三级转诊服务的结石不能代表一般的结石形成人群。然而，复发率与先前记录的系列相似（该队列 10 年时约为 40%）[ 18]，只有一小部分开始使用预防性药物（16%），结石类型的比例与之前的系列相似 [ 6 , 19 ]。由于这些原因，我们认为该数据集具有代表性。鉴于肾结石病 (KSD) 的患病率上升（2015-2016 年在美国为 10%），结石形成人群中发生 MetS 的风险显着增加 [ 2 ]。这意味着 3820 万美国人患有肾结石，因此罹患 MetS 的风险大约是其两倍，相关的心血管疾病风险增加了 2 到 4 倍 [ 15 ]。应该注意的是，不太可能所有结石形成者都会发生 MetS，因为 KSD 的其他原因（遗传、感染、药物等）与 MetS 或心血管疾病无关 [ 20 ]。
很明显，胰岛素抵抗和肾脂毒性是 MetS 人群中结石形成的主要驱动因素 [ 11 , 21 ]。然而，尚不清楚为什么结石形成者患 MetS 的风险增加。我们观察到结石形成者更有可能发生 MetS，这与先前关于结石形成者患糖尿病 [ 13 ] 和高血压 [ 14 ] 风险增加的研究相关。MetS 和 DM 都以胰岛素抵抗为特征，这会导致尿酸化和尿酸排泄增加 [ 6 , 22 ] 导致尿酸结石比例升高 [ 23]。高血压还与尿酸化和低柠檬酸尿症有关 [ 24 ]，这都是结石形成的危险因素。然而，没有证据表明肾结石或 24 小时尿生化异常会影响 MetS 或其成分的发展。有趣的是，KSD 和 MetS 之间的联系反映在遗传学文献中。在全基因组关联研究中，单个基因 ( GCKR ) 中的两个单核苷酸多态性（rs780093 和 rs1260326）与 KSD [ 25 , 26 ] 和 MetS [ 27 ] 相关。该基因编码葡萄糖激酶调节蛋白，主要在肝脏中表达 [ 28 ]。虽然尚未在功能研究中得到证实，但临床上这些变体与较高的甘油三酯和较高的空腹血糖有关 [ 29]，两者都是 MetS 的组成部分，也是 KSD 的危险因素。因此，KSD 很可能是代谢紊乱的结果，因为这些变异与这些变异有关（GCKR 没有肾脏表达），并且 KSD 的相关风险与较高的甘油三酯、较高的空腹血糖和 MetS 相关。如果 KSD 确实是潜在代谢紊乱的症状，而不是反之亦然，那么就可能存在代谢功能障碍的证据。目前尚不清楚文献中是否存在胰岛素抵抗或肾脂毒性或其替代物（血脂异常或高 BMI）的证据，我们之前已经讨论了对 MetS 成分确定不足的风险。有趣的是，Sagesaka 等人。证明使用用于诊断代谢综合征的相同因素，可以预测 2 型糖尿病长达 10 年，然后患者出现病情 [ 30 ]。不幸的是，他们没有像空腹血糖那样检查 MetS 的成分是否分别上升和下降。
未来的研究应该前瞻性地检查结石形成者中代谢综合征成分的存在，检查代谢综合征复发的风险和代谢综合征的发展。应考虑基因和表型相关性的参与。应试验针对复发性结石和代谢综合征成分的预防措施。在一级预防和对患者生活质量的影响方面还需要做更多的工作 [ 31 , 32 ]。鉴于 KSD 的进一步风险，也许更重要的是，长期心血管影响 [ 15 ] 在评估结石形成时，对 MetS 成分的常规评估应该是标准的。
肾结石形成者患代谢综合征的风险增加，这在尿酸结石中更为常见。考虑到所描述的病理生理学，结石可能是特发性结石形成者潜在的、可能是隐蔽的代谢紊乱的“症状”。考虑到相关的心血管结局，这种增加的风险对个人和健康政策都有影响。代谢综合征的评估应该成为肾结石患者的标准。
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