癌症，一定要早发现、早治疗？ 癌症的过度诊断与治疗，可能是悲剧​？

癌症过度诊断和过度治疗

癌症过度诊断的可能性在前列腺约 90%、乳腺 45-90% 和甲状腺 99.8% ,应对癌症，一定要早发现早诊断早治疗？

     曾经的癌症是在晚期和无法治愈的阶段被诊断出来，但是，现在已经扩展到当癌症还是微不足道时，就能快速诊断。每一个人在生命中的特定的阶段，可能会发生癌症，但有消退的可能，但是在消退之前，恰好被癌症筛查测试出来，同时又被过度治疗，促进了生命的消亡，这是悲剧！

     由于癌症筛查测试的广泛使用，包括定向（即PSA，乳房X线照相术，结肠镜检查）和非定向（腹部成像）。使用这些测试既有好处也有坏处。好处是降低生存率和死亡率，因为在更可治愈的阶段诊断出癌症。危害是临床上不重要的"癌症"诊断急剧增加，但即使没有治疗，也注定不会影响患者的生活。过度诊断的现象需要两个因素：常见微灶性疾病的存在和筛查测试，从而发现它。这些因素存在于乳腺癌，前列腺癌，皮肤癌和甲状腺癌中，在较小程度上存在于肾癌和肺癌中。癌症过度诊断和过度治疗的问题是复杂的，有许多原因和许多权衡。它在前列腺癌中尤其重要，但在许多其他癌症部位是一个主要问题。根据随机试验的最佳数据，前列腺癌筛查似乎可以显着降低癌症死亡率。然而，减少被诊断患有惰性疾病的患者的过度治疗，对于筛查的成功至关重要。

背景

     癌症的诊断会引起恐惧。癌症最初被古埃及人所认识，癌症通常处于无法治愈的阶段被诊断出来。癌症是一种一致致命的疾病，这种观点一直存在。癌症被定义为"一种肿瘤性疾病，其自然过程是致命的"。或将癌症描述为"任何恶性细胞肿瘤，是指正常身体细胞转化为恶性细胞的肿瘤性疾病"。恶性肿瘤被定义为"具有发育不良，侵袭性和转移的性质; 肿瘤往往会逐渐恶化并导致死亡。因此，无论是1900年，1994年还是2018年，被诊断出患有"癌症"，都可能预示着不良结果和死亡。

      然而，这个定义曾经是恰当的。在广泛成像和测试之前的时代，患者在出现症状后，被诊断出来癌症。这些症状通常发生在病程的晚期。在大多数情况下，患者表现为晚期肾癌，引起的血尿和胁腹肿块，转移性前列腺癌或乳腺癌引起的骨痛，晚期肺癌引起的咯血或晚期结肠癌引起的肠梗阻。这些患者的情况并不好。

      事实上，肿瘤学临床流行病学的首批观察结果之一，是一篇开创性的论文，表明结肠癌和肺癌患者的生存率与他们不利症状相关，而不是在偶然诊断的相关性。

     随着新的诊断测试（包括PSA，乳房X线照相术，腹部超声检查和结肠镜检查）的出现和广泛实施，癌症的流行病学发生了巨大变化。这些测试缩短了诊断时间，减少了检测癌症的数量和阶段。这种现象被称为"阶段迁移"。癌症通常在预期产生症状或明显体征之前被诊断出来。在某些情况下，虽然，癌症被早期诊断出来，否则永远不会被发现，不被发现，也不会对患者的生命构成威胁。这导致了"过度诊断"，这个术语仍然没有出现在多兰的医学词典中！

   "癌症"这个词包括各种各样的疾病。至少，"癌症"是一组具有异常外观的细胞。然而，这些细胞的自然史是极其多变的。有些非常懒惰，生长缓慢。有些人可能会自发消退。其他的生长非常快，转移早期，并且迅速致命。"癌症"是对在单个时间点制造的组织的病理描述。它本身并不是对这种疾病自然史的预测。

然而，在公众心目中，正如多兰的字典中所说，癌症仍然是一种致命的疾病，需要根除，无论成本和生活质量的影响如何。这种反应可能导致过度处理，具有非常显着的副作用和成本。这些副作用可能是终生的。虽然对于一种危及生命的疾病来说，这可能是必要的，但如果这些疾病发生在一个微不足道的实体身上，那将是一个悲剧。

癌症过度诊断

     通过筛查测试，发现了这种癌症，然后患者很快死亡，若没有筛查，癌症虽在，但可以与生命共存，不会导致症状或死亡。当癌症注定不会进展或因为进展速度太慢，以至于患者在产生症状或体征之前死于其他原因时，就会发生过度诊断。第二个原因包括三个因素：生长速度，诊断时的癌症数量以及患者的合并症和竞争性死亡风险。在预期寿命有限的患者中，快速生长的小癌症仍可能被过度诊断。重要的是，被过度诊断的癌症具有癌症的所有病理特征。因此，它不是"假阳性"诊断（即，错误识别疾病）。

      癌症进展是不可预测的。一些真正的组织学癌症可能永远不会生长，或自发消退。这可能比人们所理解的更为普遍。缺乏VEGF（生长因子）可能导致无法诱导新生血管，从而注定细胞的血液供应不足。缺乏端粒酶可能导致内在细胞衰老[。此外，宿主免疫可能诱发癌症死亡。

    癌症可能生长得如此缓慢，以至于患者在引起症状之前，会死于其他原因。前列腺癌就是最经典的病例。尽管进展缓慢，可能会导致症状和死亡，但这需要在多年后的发生。

      大多数健康男性，随着年龄的增长而发展的非进展性或非常缓慢的癌症是"假性疾病"。大多数对患者不构成威胁。与癌症诊断相关的焦虑，和其他心理影响以及与不必要的治疗相关，才是最大的风险。

      问题在于，当癌症诊断是过度诊断时，很难自信地确定。只有当未经治疗的患者死于其他原因时，才能确定过度诊断。因为人们无法在诊断时100%自信地知道这个结果，所以一个共同的反应，是治疗所有这样的患者。这导致了相当大的成本，包括财务和生活质量。虽然对这些患者进行治疗没有益处，但它具有潜在的严重不良反应的风险。然而，了解这些疾病的自然病程，以及使用临床参数对风险进行分层的能力，意味着可以避免过度治疗。

过度诊断的要求

微灶性疾病的患病率

    多年来，尸检系列研究表明，微观癌症在死于不相关原因的人群中很常见。特别是前列腺癌、乳腺癌和甲状腺癌已在尸检系列中被发现，部分原因是这些器官足够小，可以连续切除整个器官。Sakr报告了对525名死于创伤的男性的分析。值得注意的是，30%的30多岁男性被发现患有前列腺癌。这随着年龄的增长而线性增加。事实上，在任何年龄，携带前列腺癌的可能性都相当于患者的年龄百分比（即80岁的80%）。这是独立于种族的。类似的结果，证实了尸检时微灶性前列腺癌的高患病率，其他人已经报道了。

在芬兰，以 2 . 5 毫米的间隔对甲状腺进行系统检查，发现 36% 的成年人患有状癌。这些小于切片厚度，作者得出结论，连续切片可以在接近100%的人类中识别这些病变。

报告与年龄相关的乳腺癌患病率的四个尸检系列表明，7-39%的中年妇女患有微灶性乳腺癌。这是一个广泛的范围。它可能反映了病理学家是否愿意将非常小的病变称为癌症或对所有组织进行严格分析的差异。在这些研究中，切片数范围为 10 到 200

对于这些癌症，隐藏癌症病灶的可能性大大高于终生死于疾病的风险 。在检测到整个疾病库的情况下，前列腺癌过度诊断的概率约为90%，乳房为45-90%，甲状腺为99.8%

疾病检测

     需要努力进行检测以识别这种大型微观癌症库。因此，第二个条件是早期癌症检测测试。癌症筛查是指在无症状患者中发现癌症的努力。这包括在定期健康检查时检查患者的痣或淋巴结肿大，以及PSA，乳房X光检查或结肠镜检查。

与筛查无关的测试也可能导致早期癌症检测。广泛的诊断成像的出现，以评估不提示癌症的症状，往往偶然导致早期癌症诊断。脑部、胸部、腹部和骨盆扫描常显示提示癌症的异常。此外，随着超声和 CT 变得更加敏感，病变在早期和早期阶段被检测到。在过去 15 年中，CT 和 MRI 的使用急剧增加。大约 85% 的无症状中年患者在腹部 CT 上发现一些异常。

针对良性疾病的外科手术，即 TURP，可能导致癌症检测.。另一个因素是诊断测试的敏感性增加。在前列腺癌的情况下，这包括PSA阈值的稳定降低和所取核心数量的增加。前列腺癌诊断的早期前列腺MRI的出现，也存在识别许多惰性癌症的风险。

早期发现导致过度诊断的证据

     过度诊断的最有力证据来自随机筛查研究。由于早期发现，筛查导致确诊病例数量增加。如果所有这些病例都具有临床意义，则对照组的病例数将在长期随访期间"赶上"，因为临床疾病表现为症状（或死亡）。两组之间病例数的持续差距表明发生了过度诊断。在乳腺癌中，只有一项试验报告了关于癌症事件的长期随访数据.这项研究的估计是，24%的乳房X光检查检测到的癌症被过度诊断。

      自20世纪90年代中期以来，美国的总体癌症死亡率下降了15%。1995年至2005年期间发生的死亡人数比以往死亡趋势继续下去时的预期减少了561400人。这种减少很大程度上可能是由于早期发现许多癌症。这些"避免"的死亡中约有25%或140,300人，是由于前列腺癌死亡率的降低。根据2010年的统计数据，在过去10-15年中，前列腺癌筛查与美国前列腺癌死亡率下降了40%有关，从1995年的38/100，000下降到2006年的22/100，000。前列腺癌筛查可显著降低死亡率。

PLCO筛查试验在筛选组中，检测结果增加了22%。ERSPC 试验 [19在筛查部门每1000名男性中发现34例额外病例，增加了约60%。建模研究还表明，PSA检测到的前列腺癌被"过度诊断"的风险约为67%。

对许多肿瘤部位的观察性研究也表明经常过度诊断。日本实施了一项针对婴儿神经母细胞瘤的国家筛查计划。筛查组的病例数增加了五倍。基于对过度诊断的担忧，建议对确诊患者进行保守治疗。11种癌症中有100%以这种方式消退；都代表过度诊断的病例。

癌症过度诊断的证据在人群研究中是显而易见的。在癌症数量真正增加的情况下，发病率上升伴随着死亡率的上升。在过度诊断的情况下，死亡率保持稳定或下降。前者的一个例子是食道癌，根据SEER等数据集，在黑色素瘤，甲状腺癌，乳腺癌，前列腺癌和肾癌的均有过度诊断（图1.1）。图1.2显示了过去30年中一些常见癌症的诊断率。

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图 1.1这说明了严重疾病的真正流行与"假流行病"或过度诊断之间的区别，前者的发病率上升与死亡率的增加平行，后者的发病率上升并不反映在死亡率的增加上。

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图 1.21975-2005年监测、流行病学和最终结果数据中5种癌症的新诊断率和死亡率[12]。对于这些癌症，在1975年至2005年的30多年间，观察到年龄调整后的发病率显着增加，而死亡率没有相应增加。这可能反映了过度诊断和/或治疗的改善

    对于甲状腺癌，诊断率在过去30年中翻了一番，死亡率没有变化。增加的新病例仅限于甲状腺状癌，其预后最有利。据估计，女性过度诊断占韩国甲状腺癌病例的90%;70-80%在美国、意大利、法国和澳大利亚;50%在日本，北欧国家，英格兰和苏格兰。在日本，在为应对2011年核事故而开始对这些年龄组进行强化筛查计划仅几个月后，接受筛查的儿童和青少年的甲状腺癌发病率约为全国平均水平的30倍。对于黑色素瘤，诊断率几乎增加了三倍，从每100,000人中有7.9人增加到21.5人。其中大多数是局部的原位黑色素瘤，其诊断率与人群皮肤活检率密切相关。肾癌发病率从每10万人7.1人增加到13.4人，反映了超声波和CT成像的广泛使用。最近的一些系列已经证实了许多肾癌的惰性行为。一项针对 53 例实体肾肿瘤生长速率的研究显示，每个肿瘤在肾切除术前至少间隔 3 个月进行两次 CT 体积测量，表明其可变的自然病程和生长的惰性。21人（40%）的体积倍增时间超过2年，7人（14%）倒退。此外，生长缓慢的肿瘤在老年人中更为常见。因此，许多肾肿瘤被过度诊断，要么是因为它们根本不生长，要么是因为它们的生长太慢，肿瘤在患者死于其他原因之前无法引起症状。在没有系统筛查肾癌的情况下，诊断率的增加可能是由于腹部影像学检查的使用增加。

    对于乳腺癌和前列腺癌，尽管诊断明显增加，但死亡率有所下降。自1993年以来，美国的前列腺癌死亡率下降了约40%，从每10万人38.6人下降到24.6人。在乳腺癌中也出现了类似的趋势。这种减少有多种原因。最有可能的两个是早期发现和改善治疗的效果。因此，在这两种癌症中，早期发现可能产生过度诊断和死亡率益处。

     这是一个典型的利弊难题。在前列腺癌中，早期发现似乎有一个不可否认的好处，这反映在死亡率的大幅和非常有意义的下降。然而，这是以每位患者均接受治疗为代价的。这种过度治疗问题是一个主要问题。

     过度诊断，以及随后不必要的治疗和相关风险，是早期癌症检测的一个至关重要的不良反应。通过假阳性筛查试验，焦虑和其他检查的不良反应是短期的，直到确认没有癌症。相比之下，过度诊断的影响是终生的。癌症诊断可能会影响患者的幸福感，他们的身体和情感健康，他们与亲人的关系以及他们购买健康保险的能力。

   今天，健康王国正在迅速被吸收到病人的王国中，因为临床医生和卫生服务人员正忙于带领越来越多的人越过这一重要边界"。过度诊断的问题是现代医学的癌症，而不仅仅是肿瘤学。一些人认为，这个问题是一个不可避免的，但有些不可预见的后果，即善意地试图在他们更容易治愈的时候诊断严重疾病；其他人则认为，它反映了健康人的医学化。

    过度诊断和过度治疗的风险使知情决策变得更加复杂。早期治疗可能会帮助一些人，但会伤害其他人。每个患者应根据对所涉及的风险和收益的深刻理解以及对自己个人价值观和风险承受能力的洞察力来计算这种权衡。该决定涉及平衡许多因素。这一理想往往无法实现。

     有四种策略可以改善这种情况：1）开发临床和患者工具，以支持有关预防，筛查，活检和治疗的明智决策，并提供针对肿瘤生物学的治疗; 2）专注于开发和验证识别和区分显着和最低风险癌症的标志物;3）减少对微危疾病的治疗;4）确定风险最高的患者并有针对性地采取预防性干预措施。

     患者教育是解决这个问题的关键方法。应充分告知患者所涉及的权衡的性质和程度。这种讨论对患者来说是具有挑战性的。对肿瘤科学的文盲是造成这一挑战的原因。（事实上，大多数人未能理解风险的性质和程度是一个重大的社会问题，并导致许多不适当的政策得到支持）。患者必须清楚地了解权衡的本质，即尽管早期治疗可能提供降低癌症死亡风险的机会，但它也可能导致人们接受注定不会引起问题的"癌症"的治疗。这些想法往往是陌生的，必须清楚地提出。

     量化过度诊断通常具有挑战性。前列腺癌筛查的随机试验只有少数，提供所需长期随访数据的试验更少。尽管如此，关于过度诊断程度的"最佳猜测"估计在决策中是有用的。这些估计涉及模拟癌症的自然史，早期诊断的影响以及竞争性死亡风险。具有明确假设和输入值的简单透明的模型可能具有指导意义。

      过度诊断和过度治疗会产生一个消极的反馈循环。随着这种疾病被更广泛地诊断出来，越来越多的人与某人有联系，无论是家庭成员，朋友还是名人，他们"欠下生命"于早期癌症的发现和治疗。这就是筛查的流行悖论：筛查导致过度诊断的次数越多，人们就越觉得他们欠自己的生命，筛查就越受欢迎。媒体关于生存统计数字急剧改善的报道使问题更加复杂，这可能只反映了铅和长时间的影响。

    数量标准可用于确定保守治疗的候选者。这现在被广泛接受用于小肺结节和肾上腺肿块偶然检测到。识别随时间推移的生长是另一个可以减少过度处理的参数。使用CT进行肺癌筛查，小病变的活检现在仅限于那些随着时间的推移而生长的病变。

    另一种解决方案是用一个不包括癌症单词的术语重新标记疾病。这对以前的 1 级膀胱乳头状移行细胞癌有效，现在被称为 PUNLMP 或低恶性潜能的乳头状尿路上皮瘤形成。 有人提议将小体积的 Gleason 6 前列腺癌称为“IDLE”肿瘤（上皮起源的惰性病变）。 这将大大有助于减少说服患有“癌症”诊断的患者不接受治疗的问题。 IDLE 肿瘤将按照 ASAP 目前的连续 PSA 和重复活检进行管理。 然而，大多数病理学家认为，由于低级别前列腺癌可以表现出局部侵袭，因此应该将其标记为癌症。 新的前列腺癌分级是朝这个方向迈出的一步。 Gleason 6/10，意味着中等级别，现在将被称为第 1 组，加强了有利病变的概念 。

过度诊断和过度治疗的问题超出了前列腺癌领域。作为医生，我们有责任认识到这种现象，在可能的情况下保护我们的患者免受其影响，并以其他方式最大限度地减少影响。这些包括制定一个明确的定义，说明它在哪里存在;用简单，易于访问的术语描述它（即"药物太多"）;认识到所涉及的相互竞争的价值和风险/收益，并制定战略来解释这些价值和风险/收益;并促进关于卫生保健固有的不确定性和局限性及其对过度诊断的影响的公开辩论。

主动监测是重点，是解决这一问题的重要一步，不仅在前列腺癌中，而且在许多其他人类疾病中。过度诊断虽有一定危害，但过度治疗可能是悲剧。

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Cite this chapter as:

Klotz L. (2018) Cancer Overdiagnosis and Overtreatment. In: Klotz L. (eds) Active Surveillance for Localized Prostate Cancer. Current Clinical Urology. Humana Press, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-62710-6_1

First Online30 September 2017

DOIhttps://doi.org/10.1007/978-3-319-62710-6_1

Publisher NameHumana Press, Cham

Print ISBN978-3-319-62709-0

Online ISBN978-3-319-62710-6

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