膀胱癌指南学习（21 ）：膀胱病变的组织病理学

膀胱癌的病理

膀胱病变的组织病理学评估代表了病理学中更具挑战性的领域之一。在某种程度上，这反映了尿路上皮的可塑性和可能影响膀胱的各种过程。经常缺乏客观的辅助标志物来确认或排除诊断导致膀胱活检或切除术分析的额外复杂性。在本章中，我们将概述影响膀胱的常见病变，并强调诊断中的各种挑战。

从肾盂到尿道近端部分的泌尿道由称为尿路上皮 （以前称为移行上皮）。尿路上皮的厚度取决于膀胱膨胀的程度，因此可以从 4 到 7 个细胞层。许多条件可以改变尿路上皮的厚度和形状，例如炎症和反应条件，并且可能使膀胱组织的组织学评估更具挑战性。

大约 98% 的膀胱恶性肿瘤起源于上皮（尿路上皮），其中绝大多数（约 90%）是“常见的”尿路上皮癌（以前称为移行细胞癌）。大多数最初诊断的尿路上皮癌 (UCs) 是乳头状和浅表性的，在大约 70% 的病例中，会在局部切除后出现多次复发而没有肿瘤进展。已报道的与复发和进展相关的病理特征包括浸润深度（如果有的话）、多灶性、既往尿路上皮肿瘤病史、肿瘤大小和分级 。

扁平尿路上皮原位癌 (CIS)

CIS 代表高级别膀胱肿瘤，通常表现出特征性特征，例如明显增大的细胞核（通常 > 淋巴细胞大小的 4 倍）、深染、紊乱、核极性丧失、内聚力丧失和频繁的有丝分裂活动，这可能是非典型的并延伸到尿路上皮的上部。与其他乳头状肿瘤相比，细胞凝聚力的丧失有助于在尿细胞学检查中检测到这些高级别病变的比率更高。CIS 的诊断通常相对简单，尽管许多形态学变异由于其稀有性而可能具有挑战性 [ 4 ]。

乳头状瘤

膀胱乳头状（外生性）肿瘤，根据其细胞结构和非典型程度，可能是良性（尿路上皮乳头状瘤）或恶性（低恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤 - PUNLMP，低级别乳头状尿路上皮癌 - LGPUC，和高级别乳头状尿路上皮癌 - HGPUC) [ 5 ]。通常，乳头状病变的最高级别成分被分配给肿瘤，但如果高级别成分最少（<5%），则可以将整体低级别分配给肿瘤，并注明存在焦点高级形态。

尿路上皮乳头状瘤

尿路上皮乳头状瘤是一种罕见的良性疾病，通常表现为小的、孤立的生长，主要（但不完全）见于年轻患者。形态学上，它是一种离散的、外生的乳头状生长，中央纤维血管核心由正常厚度的尿路上皮和细胞学上的突出伞状细胞组成 [ 5 , 6 ]。倒置的尿路上皮乳头状瘤同样是罕见的良性肿瘤，不同之处仅在于上皮索是内生的，因此排列更紧密。外生性乳头状瘤和内翻性乳头状瘤通常都遵循良性病程，最近据报道存在激活 RAS 通路改变（主要是激活KRAS和HRAS突变），缺乏尿路上皮癌更常见的基因组特征 [ 7 ]。

低恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤 (PUNLMP)

PUNLMP 是一种乳头状尿路上皮肿瘤，尿路上皮细胞呈有序的乳头状增生，结构异常和核异型性最小。通常，乳头内衬有增厚的尿路上皮 [ 5 ]。当严格定义时，PUNLMP 不会进展为侵袭性疾病，但复发很常见 [ 8 , 9 ]。

低级别乳头状尿路上皮癌 (LGPUC)

LGPUC 的特点是整体有序的外观，但在结构或细胞学特征上具有可变性，例如核极性、核大小、形状和染色质纹理的可变性。有丝分裂图可能经常被识别，但通常不是不典型的，并且仅限于肿瘤性尿路上皮的下半部分 [ 5 ]。大多数这些病变会复发，但进展并不常见（范围从 2.4% 到 8%）[ 8 , 9 ]。

高级别乳头状尿路上皮癌 (HGPUC)

HGPUC 的特点是由于明显的结构和细胞学异常，通常表现为核多形性、染色质成块、有丝分裂增加（包括非典型形式）和细胞凋亡 [ 5 ]，因此外观无序。它们通常在最初出现时与侵袭性疾病有关。邻近的黏膜可能有 CIS 的迹象，在某些情况下，可能会出现明显的细胞剥离和剥落。大多数病例发生肿瘤复发，多达三分之一的病例可能发生疾病进展。

浸润性尿路上皮癌

侵袭性 UC 的组织病理学特征可能是可变的，除非存在特定的变异组织学（参见本章后面关于变异组织学的更多详细信息）。大多数侵袭性 UC 显示有粘性的不规则巢状细胞或具有中等至丰富细胞质的实心细胞片。细胞核通常是大的深染和多形性，通常与不规则的核轮廓和偶尔突出的核仁有关。有丝分裂图通常很容易识别。潜在基质（固有层及其他）的变化有助于评估是否存在侵袭。这些变化包括收缩、促纤维增生反应、纤维化或炎症。一旦建立入侵，评估入侵的深度和程度就变得非常重要。在这方面的一个非常重要的发现是存在侵入膀胱逼尿肌（固有肌），这通常会决定是否应该为患者提供保守/局部或更激进的手术治疗。在这种情况下使用的术语，例如没有进一步限定的“肌肉入侵”可能会产生误导，因为它没有区分黏膜肌层（固有层的一个组成部分）或固有肌层的入侵。此外，术语“浅表性膀胱癌”并不准确，也不能反映统一的疾病状态，因为它是指非侵袭性扁平（原位）或乳头状（低或高级别）尿路上皮癌和固有层浸润癌中生物学上不同的病变. 所以，

有一些有用的形态学标准可用于确定固有层的侵袭，包括：（1）固有层内的尿路上皮巢、簇或单细胞，（2）显着的回缩伪影，（3）大量浸润性肿瘤的嗜酸性细胞质，以及 (4) 对肿瘤的促纤维增生或炎症基质反应的存在。

当肿瘤侵入固有层 (pT1) 时，建议提供有关侵袭性疾病程度的详细信息。已经研究了许多方法，并且尝试根据其侵袭深度对 pT1 肿瘤进行亚分类仅在某些情况下取得了成功，并为疾病进展提供了预测或预后价值。这包括测量侵袭性疾病的深度或宽度，或者是否存在黏膜肌层的侵袭。

淋巴血管浸润 (LVI) 是一个重要的组织学发现，应在出现时报告。它的定义是在内皮衬里的空间内存在肿瘤。大量研究记录了 LVI 作为升期、淋巴结受累、复发和总生存率降低的重要预后标志物的临床重要性，强调了识别和报告此类发现的重要性 。

浸润性尿路上皮癌的病理特征（包括发散分化）

侵袭性 UC 的微观特征是多变且非特异性的，由具有中等至丰富的细胞质和大的深染细胞核、核多形性、不规则的核轮廓和偶尔突出的核仁组成的粘性细胞巢组成。然而，尿路上皮癌可能表现出不同的分化（表4.1），特别是高级别肿瘤，可以在大约三分之一的膀胱切除术标本中看到，但在经尿道切除术标本中较少见（约 7%）。虽然不同的分化/变异组织学通常与局部晚期疾病相关，但它可以在固有层浸润性肿瘤的一个子集中被识别，这可能会影响治疗选择并需要更彻底的手术方法 [ 19]。无论标本类型（活检、TUR、膀胱切除术）或肿瘤分期（NMIBC 或 MIBC）如何，建议在任何时候报告变异组织学 [ 20 ] [ 20 ]。

表 4.1 WHO 泌尿道肿瘤分类

浸润性尿路上皮癌（分化程度不同）

巢式的，包括大型巢式的

微囊

微毛细管

淋巴上皮瘤样

浆细胞样/印戒细胞/弥漫性

肉瘤样

巨细胞

低分化

富含脂质

透明细胞

最常见的变异组织学是具有不同分化的侵袭性 UC，最常见的是鳞状和腺状分化。 鳞状细胞分化 (SqD) 是 UC 中最常见的变异组织学，发生率高达 40% [ 21 , 22 ]。腺体分化 不太常见，范围从 8% 到 18% [ 21 , 23 , 24 , 25 ]，并且在形态学上包括类似于其他器官腺癌的区域，例如肠/结肠、粘液性或各种混合类型。

嵌套（包括大嵌套）、小管状和微囊性变体由于其外观和低级别特征而被归入看似平淡无奇的癌的标题下，有时很难将其与良性实体区分开来，尤其是在检查表面活检样本时坦率的入侵可能并不容易成立。尽管这些变异具有看似平淡无奇的组织病理学特征，但它们往往呈现在晚期阶段，是否对这些变异进行分级是有争议的。这些肿瘤通常由边界清晰的中型到大型巢组成，与冯布伦巢非常相似，但它们通常浸润固有层 或更深的膀胱壁 [ 26 , 27 , 28 ,29 ]。有丝分裂通常很少见，细胞核很少或没有异型性，特别是在肿瘤的浅表部分，但在肿瘤的更深和更具侵袭性的部分可能表现出更多的异型性。

淋巴上皮瘤样癌是另一种有时难以识别的变体，因为存在密集的免疫细胞浸润周围和浸润的肿瘤细胞巢或单个肿瘤细胞。识别这种变异很重要，因为它可能被误认为是淋巴瘤，并且当以纯形式存在时（即与典型的尿路上皮癌无关），可能会遵循较不积极的临床过程。

微乳头状 UC (MPUC) 是一种罕见的变异，其诊断需要应用严格的形态学标准。肿瘤的特点是存在小而紧密的肿瘤簇，缺乏真正的纤维血管核心，并且位于清晰的“腔隙”空间内。这种排列可能是由于反向细胞方向或极化以及肿瘤与相邻基质之间缺乏凝聚力 [ 21 , 32 , 33 ]。这些肿瘤有很强的淋巴血管侵犯倾向 [ 34 ]。尽管 MPUC 得到越来越多的认可，但通常缺乏良好的观察者间协议，特别是在未应用严格的诊断标准时 [ 35]。这具有重要的临床意义，特别是一些临床医生建议对 MPUC 患者进行早期膀胱切除术，即使没有侵入固有肌层。

     浆细胞样 UC 是一种罕见且具有侵袭性的变异，表现为弥漫性和浸润性模式，由不凝聚的、单个的或小细胞簇组成，通常具有最小的基质反应。肿瘤细胞含有类似于浆细胞的偏心细胞核，并且在绝大多数情况下，肿瘤细胞含有胞浆内空泡，呈现印戒细胞的外观 [ 39 , 40 , 41 ]。在 UC 的所有变体中，PUC 最有可能以其纯粹的形式出现，但偶尔可以与常见的 UC 或其他变体相关联[ 38]。临床上，PUC 的特点是就诊时处于晚期、死亡率高、复发倾向高和腹膜癌发病率高，尽管有时对化疗有明显的初始反应 [ 39 , 40 , 41 , 42 , 43 ]。最近通过下一代测序进行的分析确定了CDH1截短突变的存在，以及较少见的 CDH1 启动子高甲基化，作为 PUC 的定义分子特征 [ 39 ]。在 84% 的 PUC 中发现了截断体细胞CDH1突变，并且是这种组织学变异所特有的。

UC的肉瘤样变体，以前称为癌肉瘤，很少见，通常在晚期出现。尽管与肉瘤在形态学上相似，但分子分析显示癌性和肉瘤性成分具有共同的克隆起源，这表明这些梭形细胞区域严格来源于潜在的上皮恶性肿瘤。巨细胞、未分化、透明细胞和富含脂质的变体极为罕见，结果较差 [ 38]。具有纯非尿路上皮特征的肿瘤包括鳞状细胞癌和腺癌，其中不应识别尿路上皮成分（原位浸润）。膀胱原发性小细胞癌是一种不常见的肿瘤，类似于任何其他器官的小细胞癌。如果需要，神经内分泌免疫组织化学标志物，如突触素和嗜铬粒蛋白，可能有助于诊断。这些肿瘤似乎与最近在分子分类中描述的神经元肿瘤相对应，并且经常显示野生型TP53和RB的缺失。

整块切除

    经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的作用是去除可见的肿瘤（治疗性）并提供组织以建立诊断和分期（诊断性）。对于诊断性组织病理学解释来说，极少或没有伪影是至关重要的。对 TURBT 的主要批评之一是，在切割肿瘤时，肿瘤材料可能会扩散。建议采用整块切除 (EBR)，而不是用电线环切除。该技术允许切除包括逼尿肌在内的整个肿瘤，限制肿瘤散射，并且不显示烧灼伪影。EBR 应该提高切除质量，降低围手术期并发症发生率，降低复发率，甚至可能降低第二次切除的频率 [ 46]。正如 EAU 的 NMIBC 小组所建议的那样，这种技术在小于 1 cm 的较小肿瘤的情况下特别有用 [ 47 ]。最近的几项研究表明，EBR 是一种安全的技术，与 2 年后的高无复发生存率相关 (85%) [ 48 ]。在许多最近的出版物中，在 100% 的标本中都发现了逼尿肌，这可以进行正确的分期 [ 49 ]。然而，ERB 不能对所有膀胱癌进行。并非所有患者都适合 ERB，因为有些患者可能存在大肿瘤（>3 cm）、难以到达或切除的部位（前壁、膀胱颈等）的肿瘤，或具有内生性和浸润性生长的肿瘤[ 46 , 50]。

上尿路活检

     通过输尿管镜下输尿管或肾盂活检可以很容易地确认上尿路肿瘤的诊断，并且在某些病例中可以通过上尿路的尿细胞学检查来补充。与膀胱相反，输尿管镜活检更难获得，并且材料可能稀疏、浅表，并带有挤压或热伪影。尽管对少量组织的解释对病理学家来说可能具有挑战性，但输尿管镜活检的评估可以在大多数情况下提供准确的分级和分期评估，特别是通过结合活检和细胞学材料。随着活检技术的不断发展，通过输尿管镜获得的活检材料的质量和数量也因此不断提高，最近的一些比较标准与新型活检钳和篮式装置的研究表明 。然而，仍然存在的挑战是这些小的输尿管镜活检对整个上尿路肿瘤的代表性如何，特别是当肿瘤很大并且可能是异质的时。输尿管镜活检的替代方法可能是 CT 引导的经皮方法对上尿路肿瘤进行取样，这种方法已被证明是安全的，并且提供了高诊断率和一致性。

病理报告

     病理报告中需要提及几个项目。国际癌症报告协作组织 (ICCR) 为癌症报告生成通用、国际验证和基于证据的病理学数据集，旨在鼓励全球统一的病理学报告标准，并利用这些报告作为改善癌症患者预后和管理的指南全球 [ 20]。它不仅可以确保报告相同的组织学元素，还可以更准确地比较在不同机构或国家进行的不同研究。美国泌尿外科协会 (AUA) 和泌尿肿瘤学会 (SUO) 发布了指南，为非肌层浸润性和肌层浸润性膀胱癌的管理提供了风险分层和临床框架 [ 56 , 57 ]。欧洲泌尿外科协会 (EAU) 也提供了类似的指南 [ 58 , 59]。然而，为了提供有意义的信息的标准化报告，应严格遵循定义不同元素的清晰和可重复的组织学标准。世界卫生组织 (WHO) 分类提供了不同实体和组织学元素的详细描述，被认为是非常有用的指南 [ 22 ]。病理报告中包含的元素可能是必需的或推荐的。所需要素是那些对预后重要且临床管理所依据的要素。这些元素是强制性报告项目，应包含在每份病理报告中。相比之下，推荐的元素在临床上很重要，报告它们被认为是良好的做法，但尚未得到验证或在患者管理中经常使用。

在病理报告中包括以下要素：临床信息、标本部位、提交的额外标本、手术过程、组织学肿瘤类型、变异组织学的存在和程度、非浸润性癌的存在、相关的上皮病变、组织学分级、浸润程度、固有肌层的存在（在 TURBT 标本中）、肿瘤局灶性、T1 疾病分期（如果可能）和淋巴血管浸润。在膀胱切除标本中，可能包括其他因素，例如对新辅助治疗的反应、切缘状态、淋巴结状态和病理分期。