Variant Histology: Management Pearls
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Regmi, S.K., Konety, B.R. (2021). Variant Histology: Management Pearls. In: Kamat, A.M., Black, P.C. (eds) Bladder Cancer. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-70646-3_27
尿路上皮癌的变异组织学：管理
尿路上皮的变异组织学包括尿路上皮癌的变异以及不同比例的非尿路上皮肿瘤。尽管在开始时普遍被认为具有侵袭性，但对生物学和临床行为的逐渐了解导致对这些肿瘤进行更好的分类。大多数变异肿瘤出现在晚期，但除了某些亚型外，与常规尿路上皮癌具有相似的阶段匹配临床特征。在小细胞神经内分泌癌等非尿路上皮变异中，前期化疗具有明显的生存优势，而对微乳头变异的最佳管理存在争议。尽管有这些事实，根治性膀胱切除术是大多数侵袭性、变异组织学膀胱肿瘤的主要治疗方法。我们目前对这些不常见肿瘤的了解主要基于回顾性分析。对分子异质性的了解以及多模式方法的改进将进一步加强我们对这些肿瘤的管理。
关键词
变异型膀胱癌
侵入式
非侵入性
管理选项
生存
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介绍
在描述尿路上皮肿瘤的组织学特征时，“变异组织学”一词被广泛使用。然而，随着过去十年对尿路上皮癌组织学中特定变异的认识，2016 年 WHO 的尿路上皮肿瘤分类试图阐明这一难题（表27.1）。将这些变化分为两个不同的类别也具有不同的预后和可能的管理影响。分化分化浸润性尿路上皮癌是指起源于尿路上皮的肿瘤，其中尿路上皮组织学与其他组织学变异一起占主导地位。当肿瘤组织学几乎完全由除尿路上皮以外的一种或多种变异形式组成时，则此类肿瘤被认为是尿路上皮癌的侵袭性变异[ 1 ] 。
表 27.1 根据 WHO 2016 年建议分类的变异组织学浸润性尿路上皮癌 分化分化
鳞状分化
腺体分化
滋养细胞分化
混合或其他类型的分化
浸润性尿路上皮癌变体
嵌套，包括大的嵌套
微囊微
乳头
淋巴上皮瘤样
浆细胞样/印戒细胞/弥漫性
肉瘤样
巨细胞
分化差的
脂质丰富的
透明细胞非尿路上皮变异
鳞状细胞肿瘤
纯鳞状细胞癌
疣状癌
鳞状细胞乳头状瘤
腺体肿瘤
腺癌，NOS
肠
黏液
混合
绒毛状腺瘤
脐尿管癌
苗勒管肿瘤
神经内分泌肿瘤
小细胞神经内分泌癌
大细胞神经内分泌癌
Well-分化神经内分泌肿瘤
副神经节
瘤 黑素细胞肿瘤
间充质肿瘤
尿路上皮道淋巴和造血肿瘤
其他肿瘤
尿路上皮的非尿路上皮癌 不同于尿路上皮癌的变体。这些罕见的肿瘤约占所有膀胱癌的 5% [ 2 ]，常见的形式是鳞状细胞肿瘤、腺体肿瘤、脐尿管癌、苗勒管型肿瘤、神经内分泌肿瘤、黑素细胞肿瘤、间充质肿瘤和其他杂项肿瘤。这些肿瘤虽然归类为变异组织学，但与尿路上皮癌的变异不同，值得单独和详细讨论。尽管这些组织学变异是基于苏木精和伊红染色的制剂，但存在明显的分子特征，对应于较高的遗传和表观遗传突变发生率以及基因和蛋白质表达模式的特殊变化 [ 3 ]。与传统尿路上皮癌相比，关于这些组织学变异的管理结果的报告一直相互矛盾。与具有尿路上皮和变异组织学的混合肿瘤相比，纯组织学变异肿瘤的结果可能更差[ 4 ] 。
本章的目的不仅是要认识到这些组织学实体的独特性质，还要讨论对疾病管理和预后的影响。我们将重点关注识别和分类正确的变异组织学的重要性，然后考虑个体特征，最后讨论膀胱和膀胱中变异的非侵入性和侵入性形式的治疗意义。上尿路。
识别经尿道切除术 (TUR) 标本的变异组织学
从历史上看，TUR 标本组织学变异的鉴定通常与诊断时的较高阶段相关 [ 5 ]。有趣的是，其中许多变体与良性病变有一些相似之处，这可能对其正确识别构成挑战 [ 6 ]。TUR 标本的产量以前受到诸如组织样本量以及诊断病理学家 [ 7 ] 的技能等因素的限制，据报道低至 39% [ 8 ]。
在一项研究中，非学术病理学家在一半的病例中无法识别 TUR 标本中的变异组织学，即使研究中 47% 的所有标本在随后的审查中具有大量的变异分化 [ 9 ]。对变异组织学识别的这些变化导致指南建议由泌尿生殖亚专业病理学家进行更集中的审查，以获得第二意见 [ 10 ]。需要注意的是，多达 1/3 的膀胱癌标本可能存在组织学变异 [ 1 ]。即使在没有 T2 疾病的情况下，变异组织学的存在也可能改变管理。
最近的 TUR 活检系列注意到学术和社区病理学家对非肌肉浸润性疾病的组织学变异的识别有所增加 [ 8 ]。对第二意见病理学评估的回顾报告称，只有 18% 的第二意见阅读识别出社区病理学家在初始病理检查中未识别出的变体 [ 11 ]。另一项研究检查了在 TUR 检测到的变异组织学的准确性和预后价值，发现 TUR 和随后的根治性膀胱切除术 (RC) 标本之间的一致率为 83.6% [ 12 ]。
变体的区别特征
如 2016 年 WHO 分类 [ 1 ]所述，变异有明显的区别特征。文献 [ 13 ]中还描述了其他几种形式的罕见变异，这些变异未包含在 WHO 分类中，因此不会成为我们讨论的一部分。在本节中，我们将重点介绍这些显着特征，并列出未来可能的方向，其中分子诊断可能在变异性膀胱癌的管理中发挥重要作用。
具有不同分化的尿路上皮癌
几位作者详细描述了这些变体的特征 [ 5 , 14 , 15 , 16 ]。具有鳞状分化的尿路上皮癌 是最常见的变异型 (20-50%)，并表达尿路上皮和鳞状细胞标志物 。具有腺体分化的尿路上皮癌发生率要低得多 (6–18%) ，甚至可能与孤立的原位癌一起出现 ]。具有滋养细胞分化的尿路上皮癌占 28-35%，所有不同的形式都通过尿路上皮成分的存在与纯对应物（鳞状细胞癌、腺癌和绒毛膜癌）区分开来 [ 21 , 24 ]（图27.1）。也可以存在其他不同的形式，尽管不像前面的那样常见，甚至包括少量的小细胞、嵌套或微乳头元件。
图 27.1
具有分化分化的尿路上皮癌，显示鳞状（a）、腺性（b）、滋养细胞（c）和小细胞分化（d）。（经许可：John Wiley and Sons [13]）
尿路上皮癌的侵袭性变异
巢式尿路上皮癌和小细胞尿路上皮癌与良性病变相似，因此需要鉴定 TERT 启动子突变以进行正确诊断 [ 23 , 25 , 26 , 27 , 28 ]。淋巴上皮瘤样尿路上皮癌可能以纯或混合形式存在，具有突出的淋巴基质 [ 13 , 23 , 25 ]。浆细胞样/印戒细胞/弥漫性尿路上皮癌是一种罕见且局部侵袭性产生粘蛋白的变体，它也因缺乏细胞外粘蛋白而与腺癌区分开来 [ 26, 27 , 28 ]。
微乳头状膀胱癌 (MPBC)（图27.2）与卵巢的乳头状浆液性癌相似 [ 29 ]，表现为侵袭性和非侵袭性形式。它也始终与传统的尿路上皮癌相关，很少与腺癌、肉瘤样癌，甚至小细胞癌相关 [ 30 , 31 ]，并且可能是最充分描述和遵循的变体。肉瘤样尿路上皮癌是一种侵袭性变异，具有上皮和间充质元素的特征 [ 32 , 33 , 34 ]。其他罕见的变异如巨细胞尿路上皮癌、富含脂质的尿路上皮癌和透明细胞（富含糖原）尿路上皮癌并不常见 [ 28 , 35 , 36 ] 包括低分化的尿路上皮肿瘤，这些肿瘤最近已被添加到分类中 [ 13 ]。
图 27.2
浸润性微乳头状癌。
非尿路上皮变异
非尿路上皮变异组织学列表也相当广泛。鳞状细胞癌、腺癌和神经内分泌小细胞癌是临床上最相关的亚型。膀胱鳞状细胞癌（图27.3）可能与血吸虫病有关或新发（血吸虫病与非血吸虫病）。组织学上，它们可能分化良好、中度或低分化，有时具有特征性角蛋白珍珠，具有侵入性巢穴和频繁的结缔组织增生 [ 37 ]。腺癌（图27.4) 可以是纯型、脐尿管型或苗勒管型，其区别取决于起源组织。纯腺癌是最常见的类型，具有典型的腺组织学特征 [ 37 ]。
图 27.3
膀胱鳞状细胞癌（a）和腺癌（b ）。（经明尼苏达大学病理学系医学博士 Paari Murugan 许可）
图 27.4
小细胞膀胱癌。（经明尼苏达大学病理学系医学博士 Paari Murugan 许可）
小细胞癌(SmCC)（图27.4）是非尿路上皮肿瘤的神经内分泌组的一部分，与其他地方的小细胞癌非常相似，并且可能以纯形式或与其他形式的尿路上皮肿瘤混合出现 [ 37 ]。将其与前列腺小细胞肿瘤区分开来很重要。
变体的分子特征
尿路上皮癌具有广泛的基因组异质性以及广泛的表型变异 [ 38 ]。最近，各种研究人员一直在努力根据分子亚型来描述和分类这种异质性 [ 39 , 40 , 41 ]。这种分类的最终目标是影响管理策略并准确预测疾病预后。隆德大学 [ 41 , 42 ] 小组和癌症基因组图谱 (TCGA) 小组 [ 39 ] 的杰出工作] 大大增加了我们对膀胱癌分子景观的了解。隆德大学小组提出了五种不同的表型——尿路上皮样、基因组不稳定、基底/鳞状细胞样、间充质样和小细胞/神经内分泌样。然而，这种分类可能不一定符合 IHC 模式，尤其是间充质样和小细胞/神经内分泌样分子亚型 [ 41 ]，因此导致研究人员建议使用肿瘤细胞表型和基因表达簇的二项式分类更合适. 沃里克等人。[ 43] 研究了 83 种组织学变异的分子异质性，发现使用隆德大学开发的基于免疫组织化学的方法 [ 41 ]，93% 的变异被分类为基底鳞状、尿路上皮样或基因组不稳定。需要做进一步的研究来了解这些知识的临床适用性。
摘要
多达 1/3 的膀胱癌标本具有变异组织学。
变异组织学的存在，即使在没有肌肉侵犯的情况下，也可以改变疾病管理。
鉴定后可能需要专业泌尿生殖病理学家的第二意见。
肿瘤的分子特征表明某些肿瘤的基因表达谱存在明显差异，例如神经内分泌变异
用变异组织学对 NMIBC 进行膀胱内治疗——有作用吗？
关于在具有变异组织学的 NMIBC 的背景下使用 BCG 或膀胱内化疗的文献有限。几位作者评估了 BCG 膀胱内免疫治疗在变异型 NMIBC 中的作用。沙普尔等人。[ 44 ] 报告说，与传统的尿路上皮癌 (UC) 相比，具有变异组织学的 NMIBC 更有可能发展为肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC)，但具有相似的 2 年和 5 年疾病特异性生存率。他们主张对于体积较小且组织学变异的肿瘤（<4 cm），膀胱内免疫治疗可能是一种选择。然而，较小的样本量 ( n = 22)、研究的回顾性以及将所有不同变体归为一个共同组限制了结果的稳健性。
对使用膀胱内 BCG 的支持通常仅限于那些具有鳞状和腺体分化的肿瘤以及可能嵌套在低体积肿瘤中的变体，只有很小的变异组织学病灶已被完全切除 [ 45 ]。这主要是因为当与鳞状细胞和腺体成分的阶段和百分比相匹配时，这些变异肿瘤的疾病特异性死亡率与传统的尿路上皮癌相当 [ 18 ]。Yorozua 等人也提供了支持。[ 46]，他回顾性地评估了 BCG 在鳞状和腺体分化肿瘤中的作用，发现接受 BCG 的患者与其他（噻替帕和丝裂霉素 C）或不额外治疗相比，具有显着更高的无复发、无进展和癌症特异性生存率膀胱内治疗。
马莉等人。[ 47 ] 研究了嵌套变体中的 NMIBC，发现在重新分期 TUR 时患有 < T1 疾病的患者可能是保守治疗的候选人，包括膀胱内滴注。然而，Gofrit 等人在接受早期膀胱切除术的 T1 疾病患者中，注意到 54% 的患者膀胱分期上升或淋巴结阳性。[ 48]，在对几种变体进行综合分析后，表明在 5 年内进展为肌肉浸润性疾病的率为 40%，死于该疾病的风险为 27%。然而，重要的是要记住，这些 UC 变体可能出现在晚期，并且在考虑膀胱内 BCG 之前需要努力重新分期。这些患者在考虑接受膀胱内治疗时，应受到密切监测，并在对膀胱内治疗无反应的情况下立即进行根治性膀胱切除术 [ 45 ]。
对于其他变体，膀胱内治疗的作用得到了更好的定义。膀胱小细胞癌是一种全身性疾病，大多数患者处于晚期。林奇等人。[ 49 ] 在他们来自 MD 安德森癌症中心的 127 名患者系列中发现，在 TUR 时只有 5% 患有非肌肉浸润性疾病，在 5 名接受过膀胱切除术的患者中，2 名患有局部晚期疾病，1 名患有转移性疾病（淋巴淋巴结/远处转移）。它是一种侵袭性疾病，总体存活率低 [ 50 ]，而且膀胱内治疗的作用似乎有限或没有作用 [ 45 ]。
已知肉瘤样和浆细胞样变体具有侵袭性。与纯尿路上皮癌相比， TUR 或膀胱切除标本 [ 51 ] 上的浆细胞样变体与局部晚期疾病、阳性手术切缘和阳性淋巴结有关。鉴于该疾病的侵袭性，识别肌肉侵犯可能并不重要 [ 52 ]。肉瘤样变体是一种罕见的侵袭性肿瘤，具有未定义的最佳治疗方式，其中治疗方法应该是积极的而不是保守的 [ 53 ]。因此，膀胱内治疗不应在这些类型的变异组织学的管理中发挥作用。
微乳头变体 (MPBC) 可能是研究最多、报道最多的变体，因此值得特别讨论。它首先由 Amin 等人描述。[ 54 ] 以及来自 Kamat 等人的后续报告。[ 55 ] 建议膀胱内卡介苗无效，因为在中位 8 个月期间，膀胱内卡介苗组 67% 的患者出现进展，其中 22% 发生转移。Spaliviero 等人的另一项研究。[ 56] 建议可以应用严格的选择标准来确定适合膀胱内 BCG 治疗的 MPBC 患者。然而，他们强调，在接受根治性膀胱切除术的再分期 cT1 MPBC 患者中，淋巴结阳性疾病的发生率更高。因此，他们建议在决定患者的管理计划之前强烈考虑 MPBC 的高风险状态。杰克逊等人。[ 57 ] 发现，在他们的 NMI-MPBC 系列中，Ta 病的总生存期明显优于 T1 病（63 个月对 47 个月），这表明可能在没有侵袭性疾病 (T1) 的情况下，可以推迟立即根治性膀胱切除术.
MPBC 百分比（局灶性与广泛性）的识别以及原位癌 (CIS) 的存在与否也可能对 BCG 膀胱内治疗患者的选择产生影响 [ 58 ]。多年来，从 Samartunga 等人的初步报告开始。[ 59 ] 和阿尔瓦拉多等人。[ 31 ]，已经尝试根据微乳头成分的百分比来预测 MPBC。加亚等人。[ 58 ] 建议，微乳头状癌成分低 (<50%) 和没有 CIS 的患者可以考虑在完全经尿道切除后进行膀胱内治疗。有趣的是，威利斯等人。[ 60] 报道称，在接受膀胱内 BCG 的 T1 MPBC 患者中，广泛 (>25%) 与局灶性 (<25%) MPBC 患者的疾病特异性生存 (DSS) 和进展更差。其他人认为，与传统的尿路上皮癌一样，淋巴血管浸润 (LVI) 的存在可能是疾病的重要驱动因素 [ 57 ]。Abufaraz 等人最近进行的一项系统评价。[ 61 ] 在比较膀胱内卡介苗和早期根治性膀胱切除术的研究中发现了很多异质性。他们建议，虽然早期膀胱切除术似乎是最安全的肿瘤学选择，但不应完全排除膀胱内 BCG 保守治疗的考虑。
这种疾病的罕见性和常规实践中遇到的少量病例使得对 MPBC 等变体的决策成为一项挑战。由于来自单一中心经验的更大病例系列，考虑到推荐的管理选项存在显着差异，很难为该患者选择最佳选项。
总之，膀胱内治疗对管理 NMIBC 变异的作用是基于组织学亚型的，应该有选择地应用。重要的是要考虑同时存在的高风险特征（例如，LVI）以及变异成分（例如在 MPBC 中）在适合膀胱内 BCG 的变异类别中的百分比，并且早期膀胱切除术的阈值应该很低。显示了管理变异 NMIBC 的算法方法（图27.5）。
图 27.5
具有变异组织学的 NMIBC 管理的算法方法。( a ) 如果仅 Ta，无淋巴血管侵犯证据或 T1 微乳头成分 <25%，则膀胱内 BCG 可能是一种选择。( b ) 遵循肌肉侵袭性疾病的管理方案
摘要
膀胱内卡介苗的作用仅限于鳞状细胞/腺细胞分化，并且可能在完全 TUR 后的低体积疾病和巢状变异中。
肉瘤样、浆细胞样和小细胞变体对膀胱内卡介苗反应不佳。
在微乳头变体中，卡介苗的作用有限且存在争议。
