High-Intensity-Focused Ultrasound for Prostate Cancer
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Orczyk, C., Emberton, M. (2021). High-Intensity-Focused Ultrasound for Prostate Cancer. In: Rastinehad, A.R., Siegel, D.N., Wood, B.J., McClure, T. (eds) Interventional Urology . Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-73565-4_13
高强度聚焦超声技术（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU技术）
高强度聚焦超声技术治疗前列腺癌
前列腺癌是男性最常见的癌症，也是西方世界第二大癌症相关死因。前列腺特异性抗原 (PSA) 筛查和前列腺癌诊断途径的变化导致更多男性被诊断患有早期前列腺癌，但仍局限于前列腺。患者面临着压倒性的治疗选择来治疗他们的疾病。标准选择包括根治性前列腺切除术 (RP) 和外照射放疗 (ERBT)，虽然它们提供了良好的长期癌症控制，但与影响这些患者生活质量的显着副作用有关。关键词
高强度聚焦超声
HIFU
前列腺癌
经直肠
奏鸣曲
Ablatherm
焦点一
整个腺体
焦点
半消融
前列腺癌是男性最常见的癌症，也是西方世界第二大癌症相关死因。前列腺特异性抗原 (PSA) 筛查和前列腺癌诊断途径的变化导致更多男性被诊断患有早期前列腺癌，但仍局限于前列腺。患者面临着压倒性的治疗选择来治疗他们的疾病。标准选择包括根治性前列腺切除术 (RP) 和外照射放疗 (ERBT)，虽然它们提供了良好的长期癌症控制，但与影响这些患者生活质量 (QOL) 的显着副作用有关。对于被诊断患有局部疾病的男性，这种选择更加复杂，因为随机对照试验的长期数据显示，与随访 29 年的观察等待相比，根治性治疗的生存期平均延长 2.3 年。 在对前列腺进行任何采样之前引入多参数磁共振成像 (mpMRI) 的诊断途径革命肯定会纠正以前基于系统采样的策略的一些错误。这种方法现在得到了多个 1 级证据 [ 3 , 4 ] 的支持。当患者和他们的医生在腺体内看到一个明确的目标时，这肯定会增加患者寻求部分切除前列腺的几率。 虽然在绝大多数情况下患有极低风险前列腺癌的患者都接受了主动监测，但存在一种转变，建议将全腺体治疗替代为患有中度风险前列腺癌的患者。现在有多种选择。前列腺肿瘤消融可以通过各种能量方式实现，包括高强度聚焦超声 (HIFU) 中聚焦超声的热效应。高强度聚焦超声是治疗局限性前列腺癌的技术之一，报道经验较多。支持这项技术的大量证据表明，实现尿失禁、效力和肿瘤控制的三重奏是可能的。事实上，肿瘤学结果与其他治疗方法相当。HIFU 的优点是多方面的：它是微创的，可以在单次治疗中进行，并且可以作为日间手术进行，必要时可以重复，并且可以在残留或复发疾病的情况下为患者提供其他治疗。一直在寻找新的微创技术，而 HIFU 似乎有可能填补前列腺癌的这一空白。迄今为止，该技术主要在局限性前列腺癌的情况下进行评估，无论是原发性（整个腺体或局灶性）还是作为放射失败情况下的挽救性治疗。因此，HIFU 既可以作为初级治疗，也可以作为挽救治疗。绝大多数文献最近发表了关于局部消融结果的报告。现在可以使用一些有限系列的 HIFU 后挽救程序。技术
物理原理
超声波是指由晶体或换能器产生的机械振动。这些振动的频率高于人类听觉阈值 (16 kHz)，并通过在压电材料（如锆钛酸铅）上施加交流电压产生。这些材料以与交流电相同的频率振荡。产生的超声波可以穿过人体组织。这随后导致分别增加和减少压力、压缩和稀疏的交替循环。诊断超声具有相对较高的频率（1-20 MHz），并导致微不足道的能量沉积，因此是无害的。治疗性 HIFU 使用较低的频率（0.8-4 MHz），因此在超声波束中沉积的能量较低。治疗性超声可分为两组：“低”强度（0.125-3 W/cm 2）或“高”强度（>5 W/cm 2）。前者可以刺激对损伤的正常生理反应。如果以集中方式递送，后者会导致选择性组织破坏。使用声透镜、碗形换能器或电子相控阵会聚高强度超声波。当超声波穿过组织时，会产生高压区或低压区。当在高压阶段，焦点处的能量沉积足够高时，就会发生组织损伤。这些压力波动导致微观水平的剪切运动。这反过来会导致摩擦能量。因此，机械能转化为热能。正是这种热能随后导致蛋白质变性、脂质细胞膜破裂、凝固性坏死和不可逆的细胞死亡。这伴随着炎症反应，肉芽组织形成，其特征是未成熟的成纤维细胞和在处理的坏死区外围形成新的毛细血管。多形核白细胞在治疗后 2 周发生迁移，并伴有纤维化和瘢痕组织沉积，如前列腺多参数 MRI 所示。每个 HIFU 脉冲的组织消融量形状像一粒米，横向 1-3 毫米，纵向 8-15 毫米（沿光束轴）。每个脉冲彼此相邻放置以消融更大体积的组织。热毒性是在 56 °C 的温度下保持 1 秒实现的。HIFU 期间达到的温度更高，即高达 80 °C，因此即使是短脉冲也可以杀死细胞。HIFU 设备
有两种主要的经直肠系统可用于治疗前列腺癌：Sonablate 500（SonaCare Medical，北卡罗来纳州夏洛特市）和 Ablatherm Integrated Imaging 与称为 Focal One 的新迭代（EDAP TMS SA，Vaulx-en-Velin，法国）。这两个系统现在都建议使用一些嵌入式融合软件将术前成像结果纳入治疗计划。 Sonablate 500
Sonablate 500 设备有两个 4 MHz 传感器，在 4 或 3 cm 焦距下工作。它们背靠背安装。每个换能器都有双重作用。该中心用作成像设备，进行实时超声成像；外围用于治疗。探头内的治疗头可以根据所需的穿透深度翻转。4 cm 探头通常用于前列腺的前部，3 cm 探头用于前列腺的后部。脉冲持续时间通常持续 3 秒，然后有 6 秒的间隙以允许组织冷却。为 4 cm 焦距传感器添加了新功能，具有 2 个 3 s、3 s 脉冲，后跟 3 s 冷却间隙。换能器的组合成像和治疗作用允许在治疗周期的每个脉冲之后直接可视化。Sonablate 设备没有协议驱动的治疗。相反，每个脉冲的功率强度由代表蒸汽的目标区域内的灰度变化引导。这些灰度“爆米花”变化被称为“Uchida”变化，以率先使用 Sonablate 设备的日本泌尿科医生命名。 Sonablate 机器允许在两个或三个单独的模块中计划和执行治疗。首先处理腺体的前部，然后是中区和后部。经直肠探头需要在每个块之间进行调整。后块始终使用 3 cm 焦距和较低能量水平进行治疗，以防止热量积聚导致直肠损伤。直肠冷却是通过泵送温度为 17–20 °C 的冷冻脱气水来实现的。患者被置于 Sonablate 机器的背部截石位置。下一代现在结合图像融合来提供靶向治疗。Ablatherm 和 Focal One
Ablatherm 设备使用两个换能器：一个用于成像 (7.5 MHz)，一个用于治疗 (3 MHz)，允许消融距离直肠 25 mm。每个脉冲为 4-5 秒，然后是 4-7 秒的间隔（表13.1）。Focal One 具有动态焦距，可创建距离传感器 32 至 67 mm 的焦点。表 13.1 Sonablate 500 和 Ablatherm 设备的比较
Ablatherm Sonablate 500
公司EDAP TMS SA，法国美国索纳康医疗
自批准以来2005年2001年
桌子融合的标准
患者体位右侧截石术或仰卧位
频率7.5 MHz 用于治疗计划 3 MHz 用于治疗4 MHz 用于治疗和计划
焦点4.5 厘米3–5 厘米
传感器带两个换能器的单治疗探头具有两个不同焦距的换能器的单次治疗探头
力量为每种治疗预定义操作员手动调整
消融温度 (°C)>8580–98
成像即时的即时的
主动冷却系统是的是的
直肠壁冷却是的是的
该设备根据临床情况使用具有预设能量水平的预定义治疗算法：作为主要程序，作为再治疗和放射失败。因此，每个脉冲的能级不能由操作员单独控制。在获得前列腺的超声扫描并在 3D 中重建后，计划从顶点到膀胱颈逐片进行治疗。治疗被传递到每个叶，从前到后。经直肠探头被整合到一个桌子上，该桌子还装有泵和冷却机构。患者以右侧卧位放置在这张桌子上。此外， Ablatherm设备有一个安全环，可在术中稳定直肠壁以及患者运动检测器[ 6、8]。新的 Focal One 设备结合了图像融合，具有与前一代 Ablatherm 非常相似的功能，并且以相同的方式提供 HIFU 脉冲，尽管据报道它更精确。初级高强度超声：发展和结果
HIFU 主要用于全腺体消融，以提供一种微创替代放射疗法和根治性前列腺切除术的方法。对疾病的理解和多灶性与指数病变概念的意义的进步与多参数 MRI 引起的巨大革命相结合，引发了向 HIFU 用于局部消融的主要用途的转变。对于腺体的部分消融，技术和数据的开发、改进现在更加成熟。全腺HIFU
使用经直肠 HIFU 治疗局限性前列腺癌最初是作为一种微创疗法应用于整个前列腺。从历史上看，HIFU 治疗最初分两个疗程进行，每个肺叶一个疗程。随后进行一次单次治疗以治疗整个腺体。一些中心在 HIFU 治疗前将经尿道前列腺切除术 (TURP) 结合在一个疗程中，以减小腺体大小，去除可能阻碍超声波的前列腺内钙化，并降低继发于坏死组织的梗阻和尿潴留的风险（图13.1a、b）。图 13.1
( a ) 左侧 T2 加权图像显示左侧外周区病变。( b ) T2 加权图像显示前列腺腔全腺 HIFU 消融 大多数 HIFU 研究使用 PSA 阈值和活检结果来评估失败。许多研究使用 ASTRO 或 Phoenix 对生化失败的定义。然而，HIFU 很难定义生化失败，局灶性 HIFU 更是如此。 泊松尼尔等人评估了使用 Ablatherm 设备接受全腺 HIFU 治疗的 227 名局限性前列腺癌患者。在其中 176 名患者中，HIFU 会议与 TURP 相结合。随访 27.5 + 20 个月，5 年精算无病生存率为 66%。3 个月后进行的 HIFU 活检结果为 86%（196 名患者）阴性。使用 PSA 最低值作为预后值，将患者分为三个亚组：最低 PSA <0.5 ng/ml、0.51 和 1 ng/ml 之间和 > 1.1 ng/ml。在每个亚组中观察到的活检阴性率分别为 89%、76% 和 68% 。 Blana 等人提出的系列。2008 年分析了总共 167 名接受全腺体 HIFU 的患者，其中 116 人同时接受了 TURP。在进行后续活检的 124 名患者中，115 名患者 (92.7%) 没有临床显着癌症的证据，12.2% 的患者转入抢救治疗。10 名 (6.1%) 患者发现 1 级尿失禁，3 名 (1.8%) 患者出现 2 级尿失禁，没有人出现 3 级尿失禁。在 127 名患者中，76 名在 HIFU 手术前没有勃起功能障碍。其中，42 人 (55.3%) 具有完全效力，34 人 (44.7%) 具有勃起功能障碍 [ 11 ]。Crouzet 等人描述的多中心系列。共随访了 803 名患者，其中只有 589 名患者在 HIFU 后进行了活检。其中，对照活检在 459 名患者 (77.9%) 中为阴性，在 130 名患者中 (22.1%) 为阳性。近 22.7% (182) 的患者随后接受了抢救治疗 [ 12 ]。来自同一组的进一步研究跟踪了总共 1002 名接受 HIFU 治疗的患者到整个腺体，其中 63% 的患者达到 PSA 最低值≤0.3 ng/ml。共有 37.1% (371) 的患者表现出 PSA 升高并过渡到抢救治疗 [ 13 ]。相反，另一个法国小组 Ripert 等人报告了 53 名患者的平均随访时间或 45.4 个月和不良肿瘤学结果，尽管与任何风险组无关。他们发现，总体而言，36 名 (67.9%) 患者表现出肿瘤失败 。 同样，Pfeiffer 等人。共检查了 191 名连续患者，报告的总生存率和癌症特异性生存率分别为 86.3% 和 98.4%。7 名 (3.7%) 患者检测到转移，70 名 (36.6%) 患者出现肿瘤失败 [ 15 ]。Thüroff 和 Chaussy 发表了他们 15 年经验的成果。共有 704 名患者，癌症特异性和转移特异性生存率分别为 99% 和 95%。他们报告的再治疗率为 15%，尿失禁率为 4%，感染率为 2.1%，梗阻率为 4.6%。 同样，Blana 等人。2007 年发表了他们的长期结果。在一项纳入 140 名患者的研究中，他们表明可以实现良好的癌症控制，接受 HIFU 后活检的 132 名患者中有 114 名（86.4%）为阴性，低之间没有统计学差异- 和中等风险群体。5 年和 8 年的总生存率分别为 90% 和 83%，只有 15% 的患者随后进行了抢救治疗 [ 17 ]。 这些研究显示了与他们在 15 年期间对来自 9 个中心的 356 名患者的登记分析相似的结果。低、中、高风险组的活检阴性率分别为 86%、78.5% 和 74.2%。平均 14.4 周时，达到的中位 PSA 最低值为 0.11 ng/ml [ 18 ]。有几个系列使用 Sonablate 设备进行全腺原发性 HIFU 治疗。内田等人。报告了他们 5 年的全腺 HIFU 经验，这项研究共纳入了 517 名患有 T1c-T3N0M0 疾病的男性。5年生化无病率为72%。在接受 HIFU 活检后的 483 人中，401 人 (83%) 没有显示出临床上显着疾病的证据 [ 19 ]。来自同一组的进一步研究侧重于 HIFU 治疗后的生活质量参数。在 326 名患者中，78% 的未接受新辅助激素治疗的患者在 HIFU 后 24 个月有效，最大流量和残余尿量在 HIFU 后 12 或 24 个月恢复到基线值。另一个来自日本的系列检查了 137 名患者，95% 的患者的 PSA 最低值 <1.0 ng/ml。37% (22/59) 在 HIFU 之前未接受激素治疗的人发生勃起功能障碍。在 137 名患者中，133 名接受了 HIFU 后前列腺活检。其中，6 人对恶性肿瘤呈阳性。Ahmed 等人的小组在 2009 年报告了英国首个全腺体 HIFU 系列。在平均随访 346 天的 172 名男性中，70% 的人在 12 个月内保持效力，而只有 7% 的人报告有轻度压力性尿失禁不使用护垫，另有 0.6% 的患者报告需要护垫。近92.4 %的患者没有表现出疾病迹象，表明HIFU [ 22 ]（表13.2）表 13.2 原发性全腺 HIFU焦点HIFU
局部治疗已成为标准治疗的替代选择。局部治疗的主要目的是通过选择性消融保留组织，从而保留现有功能并最大限度地减少对生活质量的影响。存在许多不同的烧蚀能量，其中包括 HIFU。目前有关 HIFU 的文献包括来自单中心或多中心的前瞻性注册的 2 期试验和上市后研究。 HIFU 最初是为治疗良性前列腺增生 (BPH) 而建立的。然后将其翻译用于局部前列腺癌，第一个被报道的局灶性 HIFU 系列是 Madersbacher 等人对 29 名在 RP 之前接受局灶性 HIFU 的患者的研究。这些人被诊断出患有单侧局部疾病。他们表明，在不损害直肠和尿道括约肌等介入结构的完整性的情况下，局部 HIFU 是可能的。HIFU 实现明确的凝固性坏死区域的能力后来被另一项研究证实，该研究表明 HIFU 有可能以局灶方式治疗局限性前列腺癌 [ 25 ]（图13.2a、b和13.3a、b）。图 13.2
( a ) T2 加权图像显示右侧周边区域的病变。( b ) T2 加权像显示用半消融 HIFU治疗右外周区病变图 13.3
( a ) T2 加权图像显示右外周区病变。( b ) T2 加权图像显示右后象限消融 HIFU Muto 等人的下一系列研究之一是进行并比较了全腺体和局灶性 HIFU。事实上，在低风险和中等风险患者的 2 年生化无病生存 (DFS) 率方面，全腺治疗和局灶治疗之间没有显着差异。有趣的是，QOL 参数 [ 26 ]也没有发现差异。事实上，穆拉特等人。研究了 56 名患者接受半切除 HIFU 后勃起功能障碍的结果。在 HIFU 前国际勃起功能指数 (IIEF)-5 超过 17 的 52 名患者中，28 名患者的 HIFU 后 IIEF-5 评分超过 17。在第二次 HIFU 会议后，20% 15 名 IIEF-5 超过 17 的患者仍保持相同的结果。 艾哈迈德等人。发表了三个关于局部 HIFU 局部前列腺癌的系列文章。第一个来自 2011 年作为 I/II 期试验，其中 20 名男性接受了半消融 HIFU 治疗。95% 保留其效力，而 95% 是无垫的。89% 的男性在 12 个月时达到了癌症控制、勃起足以进行性交和无垫、无漏尿的三重状态。这些结果证明了偏血消融作为一种局部治疗形式的可行性。然而，随着前列腺癌诊断途径精确度的提高，更精确的表征使癌症治疗成为可能。事实上，同一组对 42 名接受局灶性 HIFU 的男性发表了类似的研究结果，其中 92% 的 30/39 接受活检的男性在随访活检中未发现有临床意义的癌症。四名男性在 12 个月时进行了再治疗，但在 MRI 上没有任何疾病证据。据报道，近 89% 的男性有足够的勃起以进行穿透，并且所有没有基线失禁的男性在 12 个月时实现了无垫失禁 。 第三个系列也报告了类似的发现。共有 56 名患者接受了局灶性 HIFU 治疗，其中 85.7% 的患者在 HIFU 后没有可测量的前列腺癌。40 名患者无漏尿、无尿垫尿失禁，并且勃起足以穿透。在 41 名基线功能良好的患者中，22 名（53.7%）达到了无垫、无漏尿、良好的勃起功能和无临床显着疾病的三重状态[。 Feijoo 等人使用另一种设备。报道了一个由 67 名接受偏心切除术的男性组成的前瞻性单中心队列。他们描述了相同的功能结果概况，所有男性都保持大陆状态，21 名男性中有 11 名在干预后具有持续效力 [ 31 ]。在这个低风险人群中，包括 86.6% 的 Gleason 评分 (GS) 为 (3 + 3) 和 13.4% 的 Gleason 评分为 7 (3 + 4)，67 名患者中有 56 名对治疗肺叶上的任何癌症进行了阴性活检. 来自北美的一个小组报告了一项回顾性系列研究，该系列包括来自 3 个不同机构的 150 名患者，他们在一个部位接受了 HIFU 作为部分腺体消融术 [ 32 ]。巴斯等人。在基线时 89% 的病例中描述了一个包含 Gleason 7 (3 + 4) 的队列。在消融后 1 年的系统活检中，共有 37 名患者出现了明显的癌症。他们有趣地描述了接近中线的肿瘤复发风险增加。 这些令人鼓舞的发现的可重复性导致在同一环境中进行多中心试验和上市后报告。里施曼等人报告了在 10 个中心进行的 2b 期试验的结果 [ 33 ]。这 111 名患者在 2009 年至 2015 年期间接受了局部前列腺癌的偏侧切除术。Gleason 评分为 6 (3 + 3) 和 7 (3 + 4) 的患者分别占 74% 和 26%。在接受按方案活检的 101 名患者中，分别有 96 名 (95%) 和 94 名 (93%) 的治疗叶和对侧叶没有明显的癌症。24 个月时，根治性治疗的无生存率为 89% (CI 81–93.8)。他们还报告了对泌尿和性功能的低毒性。 Guillaumier 等人仍在多中心设置但报告前瞻性注册数据。介绍了英国多机构注册机构的结果 [ 34]。这是该多中心环境中 5 年结果的第一份报告。仅使用了一种类型的设备，因此可以将其视为上市后研究。英国监管机构国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 允许在特殊安排下使用该技术，例如对结果进行前瞻性监测。该报告描述了 625 名非转移性显着前列腺癌患者的结果。在这个队列中，组织学肯定比以前的多中心报告具有更高的等级。事实上，分别有 28%、55%、14% 和 2% 的患者出现 Gleason 评分为 6 (3 + 3)、7 (3 + 4)、7 (4 + 3) 和 ≥ 8。最重要的是，绝大多数人群接受了高分辨率诊断策略，包括经会阴定位活检或 MRI 引导的靶向活检。允许在治疗区域之外发现微不足道的癌症并在消融后进行监测。各种类型的消融都针对癌症病灶的位置进行了调整，从偏侧消融到象限再到广泛的局部消融。结果显示无失败生存率很高，定义为免于根治性治疗、激素控制、转移和 88% 的 5 年癌症特异性死亡率。共有 121 名患者因局部复发接受了重复 HIFU 治疗。总体而言，毒性仍然非常低，98% 的患者在初始消融后 3 年仍保持无垫，使用 EPIC 尿域问卷进行评估。 一个由 1032 名男性组成的大型队列，他们在两个地点组成一个外科医生团队 。超过 80% 的组织学特征为 Gleason 评分为 7 及以上。共有 964 名患者（93.4%）不需要根治性治疗。在整个人群中，271 人（26.3%）接受了二次治疗，其中 193 人（71%）接受了二次 HIFU。GS 7 (4 + 3) 和 GS (3 + 4) 和 G6 (3 + 3) 之间的无再治疗生存估计显着不同，但 GS (3 + 4) 和 GS 6(3 + 3) 之间没有显着差异。在多变量分析中，他们表明 T 分期、术前 PSA 和手术年份与更高的再治疗概率相关。再治疗率下降的明显趋势被解释为患者选择和手术技术的学习曲线效应。对 mpMRI 边缘的了解的增加也被认为是一个因素。一项针对局部单侧显着前列腺癌的大型前瞻性多中心试验 (NCT01194648) 已完成招募并处于随访阶段。主要结果指标是 5 年和 10 年的肿瘤学结果。预计 2029 年之前不会出现 10 年的长期数据。 从功能的角度来看，Faure Walker 等人。利用患者报告的结果，对用于局部治疗的不同能量方式恢复到基线勃起功能的时间进行了系统评价 [ 36 ]。特别是对于 HIFU，他们描述了在消融后 6 个月内恢复到基线。近 10% 的患者在基线时使用磷酸二酯酶 5 抑制剂 (PDE5-I)，并在 12 个月时增加到 37%。IIEF-15 总分在基线和 6、9 和 12 个月之间没有显着差异。这证实了局灶性 HIFU 的低毒性特征。 患者选择的细化是由于现代影像学以多参数 MRI 结合靶向活检的形式广泛使用。mpMRI 还支持治疗计划和能量选择。一些中心采用了“点菜式”方法，其中腺体前部的癌症被引导至基于针头的治疗，而更多的后部病变被引导至 HIFU [ 37 ]。目的是通过最大化肿瘤中的能量沉积来降低复发率。 现在普遍使用前列腺 MRI 来指导局部治疗。多份报告一致描述了 MRI 对肿瘤体积的低估，以及需要在病灶周围采用边缘以实现完全消融 。这个边缘的大小没有共识，但在几项研究中已经使用了超过 5 mm 的扩展。目前可用的 HIFU 系统提出了一些解决方案，用于在治疗期间将术前 mpMRI 与实时超声融合。这旨在克服在超声中不可见的癌症的定位以及两种成像方式的采集计划之间的差异。可以添加弹性组件来补偿直肠内 HIFU 探头引起的前列腺变形（图13.4）。图 13.4
在 MRI 靶向活检中诊断为 Gleason 评分为 3 + 4 的右外周区癌症的局灶性 HIFU (Sonablate 500)。绿线是使用弹性配准在 mpMRI 上融合的前列腺轮廓。橙色线是融合的 MRI 病灶。注意 mpMRI 病变周围的边缘和治疗区域的 Ushida 变化针对前列腺组织的离散区域进行靶向治疗可以保留周围的结构，这样做有助于维持患者的功能和生活质量。局部 HIFU 最近已成为一种微创技术，可提供可接受的发病率，同时提供良好的肿瘤学结果（表13.3）。提出局灶性 HIFU 从低风险人群到中高风险人群随着时间的推移发生了明显的转变。现在可以获得该人群的结果。这些中期肿瘤学结果对于这一人群来说是可以接受的，并且与全腺治疗相当。等待长期数据 。表 13.3 原发灶 HIFU挽救性高强度聚焦超声：结果测量
辐射后失效
高达 45% 的局部前列腺癌患者接受外束放射治疗 (EBRT) 治疗后 8 年内会出现生化复发 [ 41 , 42 , 43 ]。初始 ERBT 后前列腺活检阳性与发生转移性疾病或死亡的风险较高相关，生化失败后发生转移的中位时间约为 3 年 。大多数男性接受雄激素剥夺治疗，这对患者的生活质量以及骨骼健康以及心脏和代谢影响具有重大影响。然而，在没有任何转移性疾病证据的 ERBT 后被诊断为局部复发的患者可能适合局部抢救治疗，并且有四种可用的治疗选择：挽救性根治性前列腺切除术、挽救性近距离放射治疗、挽救性冷冻疗法和挽救性高强度聚焦超声 。有几个系列使用 HIFU 作为 ERBT 失败后复发性前列腺癌的挽救治疗选择（图13.5a，b）。图 13.5
( a ) T2 加权图像显示左周边区病变。( b ) T2 加权图像显示左后象限的挽救性局灶性 HIFU治疗 扎卡拉基斯等人回顾了一系列使用 Sonablate 500 机器接受打捞 HIFU 治疗的 31 名患者。他们之前接受了 66-70 Gy 的 ERBT，31 名患者中有 18 名在 HIFU 治疗时接受了激素治疗。百分之三有直肠尿道瘘。在术后 PSA 升高的 10 名患者中，有 6 名进行了活检。7% 的患者 (2/31) 发现有局部复发，3% 的患者 (1/31) 在 MRI 上显示淋巴结阳性，10% 的患者证实有转移性疾病。总体而言，71% 的人在抢救 HIFU [ 46 ] 后没有疾病证据。另一组 Gelet 等人在另一个类似系列中包括 71 名患者，随访时间为 14.8 个月。80% (57/71) 的患者活检结果为阴性，在最后一次随访中，44% 的患者没有疾病进展的证据，其中 6% 发生直肠瘘、7% 尿失禁和 17% 膀胱颈狭窄 。 来自同一组，Murat 等人公布了他们的中期结果。167 名患者被纳入研究，进行了 194 次 HIFU 治疗，其中 27 名患者接受了两次 HIFU 治疗。95 名 (56.8%) 患者之前接受过雄激素剥夺治疗 (ADT)，其中 81 名接受 ADT 作为辅助治疗，14 名接受过细胞减灭治疗。中位随访时间为 18.1 个月的患者中有 122 名（73%）的活检结果为阴性。总生存率为 84% [ 45 ]。 Crouzet 等人报道了抢救 HIFU 的早期结果。对 290 名经活检证实为放射复发性前列腺癌的男性进行了队列研究，平均随访时间为 48 个月。共有 145 名患者在 HIFU 治疗前接受了雄激素剥夺治疗 (ADT)。65 名患者接受了 ERBT 的联合治疗，66 名患者接受了 ERBT 后的辅助治疗，14 名患者接受了细胞减灭治疗。所有患者在抢救 HIFU 程序之前都停止了 ADT。副作用包括直肠尿道瘘 (0.4%) 和尿失禁 (19.9%)。 宋等人报告了一个小型系列，其中包括总共 13 名患者，中位随访时间为 44.5 个月。总体无生化率为 53.8%，其中 38.5% 的并发症需要干预。 全腺体抢救治疗，例如抢救性根治性前列腺切除术 (RP)，与肠道和泌尿生殖系统并发症的风险增加有关。正如 Ahmed 等人所描述的，HIFU 在 EBRT 后局部前列腺癌复发的治疗中具有局部挽救治疗的作用。在他们的试点研究中，他们治疗了 39 名局灶性 HIFU 患者。达到的中位 PSA 最低值为 0.57 ng/ml (0.1-2.3)，44% 的 PSA 最低值为 <0.5 ng/ml。其中，1年、2年和3年无生化生存率分别为86%、75%和63%。对于未达到此 PSA 最低点的组，这些比率分别降至 55%、24% 和 1%。最后一次随访时测量的无垫率为 87% [ 50 ]。 该数据得到了 Baco 等人的进一步研究的支持。在 48 例单侧放射复发性疾病中进行了半消融 HIFU。在中位随访 16.3 个月时，达到的平均 PSA 最低值为 0.69 ng/ml。33% (16/48) 的患者出现疾病进展，其中 4 人在未经治疗的肺叶局部复发，4 人在双侧肺叶复发。12 个月和 24 个月的无进展生存率分别为 83% 和 52%。严重尿失禁仅发生在 8% (4/48) 的患者中，75% (36/48) 的患者无尿垫。 有成熟的数据可用于局部抢救 HIFU。坎塔巴兰等人。对 150 名接受局部抢救 HIFU 的男性进行了回顾性分析，中位随访时间为 35 个月 [ 52 ]。使用胆碱 PET 扫描和骨扫描排除转移状态。使用定义为任何局部复发、进展为转移状态、开始全身治疗或前列腺癌特定死亡的复合结果，他们报告了 61% 的失败率和 40% 的 3 年中位无生存期。最低 PSA 中位数为 0.67 ng/ml，而治疗前中位数为 5.5 ng/ml。他们在多变量分析中确定了失败的关键术前特征，如 PSA 最低点和基于 MRI 的初始局部阶段。副作用特征明显不同于主要的焦点 HIFU [53 ]。HIFU 作为 ERBT 后局部复发患者的抢救疗法，可以在保持功能结果和生活质量的同时局部控制疾病。在抢救病例中与 HIFU 相关的发病率仍然相对较低；然而，需要长期随访（表13.4）。表 13.4 挽救 HIFU根治性前列腺切除术后
根治性前列腺切除术 (RP) 是局部前列腺癌的标准主要治愈性治疗选择之一 [ 54 ]。RP 的复发率在 17% 和 29% 之间变化 。在没有可识别的转移性疾病的情况下，术后 PSA 水平的升高通常是局部复发的迹象。传统上，这是通过抢救性放射治疗来治疗的。HIFU 是一种微创疗法，可用作前列腺切除术失败后的挽救选择。阿西马科普洛斯等人。描述了他们对 19 名经活检证实的局部复发性前列腺癌患者在 RP 后的发现，这些患者接受了一次挽救性 HIFU 治疗。近 89.5% (17/19) 的患者在 HIFU 后 3 个月表现出 PSA 最低值≤0.1 ng/ml。在 48 个月的中位随访期间，8/17 名患者被归类为失败。9/17 (52.9%) 的患者继续取得成功。总体 4 年生化无病率为 47.4% [ 56 ]。 Hayashi 等人的案例研究来自日本。看 RP 后的生化复发。它描述了如何治疗四名在膀胱尿道吻合口局部复发的患者。3 名患者接受了 ERBT 和激素作为补救治疗。然后使用 Sonablate 500 设备对他们进行 HIFU 治疗。在 HIFU 治疗之前，通过对膀胱尿道吻合口病变处的病变进行活检来确认腺癌。其中两名患者在挽救 HIFU 后 24 个月生化无疾病，PSA 水平≤0.02 ng/ml，三名患者活检结果为阴性 [ 57 ]。近距离放射治疗后
近距离放射治疗已成为局部前列腺癌的主要治疗方法。据报道，12 年时的生化无复发生存率为 77% [ 58 ]。然而，近距离放射治疗后的失败对进一步的治疗选择提出了挑战。近距离放射治疗前列腺内种子会损害和阻碍能量向前列腺组织的传递，损害腺体的可视化，以及对直肠的反射率 [ 54 ]。 很少有研究关注近距离放射治疗失败后的抢救 HIFU。尤特金等人。介绍他们对 17 名在近距离放射治疗后生化失败后接受全腺体抢救 HIFU 的患者的研究结果。95% 的患者在 3 个月内达到 PSA 反应率，平均 4.3 年达到 73.6% 的生化无复发生存率 [ 59 ]。HIFU 术后随访
PSA 监测和 HIFU 故障
尽管使用相同的能量，但全腺体和局灶 HIFU 在消融前列腺组织的比例上存在本质差异。虽然预计整个腺体治疗会产生二元反应，但局灶性 HIFU 将不可避免地留下一些重要的组织分泌 PSA。因此，在局灶性 HIFU 后很难定义生化失败。 对于全腺 HIFU，迄今为止，对于接受 HIFU 治疗的患者的生化失败的定义尚未达成共识。许多研究都应用了 ASTRO 或 Phoenix 定义。Blana 等人的一项研究。解决这个问题 [ 23]。他们的统计模型区分了特异性和敏感性，因为特异性优先考虑局部复发、区域或远处复发或前列腺癌死亡，而高敏感性优先考虑治愈。研究表明，高 PSA 阈值 (2.0 mg/ml) 与特异性增加相关，而低 PSA 阈值与高灵敏度相关。这项研究表明，最能预测临床失败的生化事件是 PSA 阈值为 1.2-1.4 ng/ml：PSA 最低值加 1.1-1.3 ng/ml，PSA 倍增时间为 1.25 年和 1.75 年，PSA 速度 <0.3 ng/ml /年。最能预测临床失败的两个定义是“最低点 +1.2”和“PSA 速度 >0.2 ng/ml/年”。因此，本研究建议将斯图加特定义添加到 HIFU 治疗的评估中。本研究中的斯图加特定义具有 55% 的阳性预测值，表明还需要应用临床判断。 还需要注意的是，通过近距离放射治疗、ERBT 和 HIFU 等疗法，PSA 经常升至最低点以上。临床医生必须决定 PSA 增加的意义。如上述研究 [ 23 ] 所示，它是否上升到最低点 + 1.2 以上的水平值得关注。 HIFU 可以重复，发病率几乎没有增加。可能需要重复 HIFU 以使患者恢复到无病状态。因此，除非他们的 PSA 未能降至最低点 + 1.2 以下或他们的 PSA 增加至最低点 + 1.2 以上，否则不应将其视为生化失败 [ 60 ]。未来可能有必要根据每位患者的 HIFU 治疗次数进一步细化生化失败的定义。 对于局灶性治疗，只有一项研究关注 PSA 降低百分比与原发局灶性 HIFU 后接受进一步治疗的风险之间的关系。稳定等。在大型多机构环境中报告说，局灶性 HIFU 后 PSA 降低的百分比与额外治疗的需要成反比 [ 61]。在 703 名中低危前列腺癌人群中，中位随访时间为 41 个月，中位 PSA 下降率为 73%。有趣的是，与 PSA 值降低 20% 相比，最低点时 PSA 降低至 90% 与任何再治疗（包括第二次 HIFU）的可能性较低有关。在多变量分析中，PSA 降低的百分比是预测额外治疗的独立因素。在再治疗的概率降至 0% 的情况下，观察到大约 80% 的下降趋势急剧上升。尽管这使 PSA 作为对局灶性 HIFU 反应的生物标志物感到满意，但在随访中需要考虑 PSA 与 mpMRI 的关联，特别是对于监测消融组织和剩余组织。HIFU 后成像
成像技术的进步，特别是前列腺的多参数 MRI，已经允许更准确地识别前列腺内的单个病变。它还被开发为一种用于 HIFU 后监测的工具。主要目的是检测消融组织内或未经治疗的前列腺内的残留或残留或复发性疾病。 由于对治疗的早期炎症反应，在 HIFU 治疗后 1-2 周进行的 MRI 显示在腔的外围表现出增强。此外，HIFU 后 12 个月的前列腺 MRI 将允许评估治疗覆盖率，以及识别可行的恶性组织。由于对局部治疗后的生化失败没有共识，并且由于良性组织中残留的 PSA 分泌，PSA 水平可能无法清楚地表明残留、复发或新的肿瘤生长。因此，mpMRI 在检测肿瘤和指导靶向 HIFU 后前列腺活检方面发挥着至关重要的作用。评估局部治疗后局部复发对于规划二线治疗至关重要。 研究表明，mpMRI 在检测全腺体 HIFU 治疗后的局部复发方面是准确的。结合 t2 加权和 DCE 图像的 MRI 用于将 HIFU 后活检引导至包含复发性肿瘤的区域，与 HIFU 治疗后的常规活检相比，增加了活检阳性的可能性 [ 62 , 63 ]。关于局部治疗，尤其是 HIFU 治疗后前列腺外观的数据很少。消融区域的组织萎缩，形成空腔。复发通常发生在治疗区的外围。在这些情况下，预处理 mpMRI 可用作参考 [ 64 , 65 , 66 ]。 狄金森等人。整理了三个前瞻性伦理审查委员会批准的关于局灶 HIFU 的研究的数据，以评估和比较 PSA 和 MRI 对复发的诊断性能 [ 67 ]。在 111 名接受治疗的患者中，参考标准是活检。对于定义为单核上大于 3 mm 或任何 Gleason 模式 4 的显着前列腺癌，MRI 的阴性预测值达到 98%。晚期（6 个月）MRI 的表现优于早期治疗后 MRI（<3 周）。6 个月时 PSA 的曲线下面积为 0.65，6 个月时 MRI 的曲线下面积为 0.78。除了提供活检目标外，如果 MRI 呈阳性，当 PSA 参数不太可靠时，MRI 强烈预测后续环境中的活检阴性。原发灶 HIFU 后的抢救治疗
虽然局部 HIFU 是作为前列腺癌的独立主要治疗方法提供的，但必须考虑过渡到根治性全腺治疗作为一种挽救选择。随着使用局部 HIFU 进行的病例越来越多，已经发表了一些系列文章，回顾性地报告了根治性前列腺切除术的功能和肿瘤学结果。稳定等。描述了 13% 的 5 年转化为全腺体治疗的比率 [ 61 ]。汤普森等人。在单中心环境中研究了 35 个从 HIFU 后挽救人群中选择的根治性前列腺切除术标本的组织学 [ 68]。正如预期的那样，抢救治疗的适应症是场内和场外复发。不利的病理特征符合不能选择额外局部治疗的标准。马可尼等人。报告了 82 名男性的多中心系列 [ 69 ]。内场复发患者的肿瘤学结果似乎更差，这表明疾病表型比新发外场疾病更具侵袭性。 迄今为止最高级别的证据来自 Nunes-Silva 等人进行的倾向匹配分析。[ 70 ]。他们使用匹配的 1:2 方法将 44 名机器人辅助根治性前列腺切除术与 22 名挽救性局部治疗后患者配对。匹配基于年龄、IPSS 和 IIEF-5。两组在术后尿失禁方面没有观察到差异（73% vs 76.5%，2 年，p = 0.8）。虽然在效力方面看到了一些差异，但匹配分析没有考虑在两组中应用的潜在神经保留策略。两组的并发症发生率相当。 这些初步报告表明局灶 HIFU 后挽救性前列腺切除术的可行性和安全性。这对于需要过渡到根治性治疗的患者比例相对较低来说很重要。技巧和窍门
局部 HIFU 的剂量递增策略
添加一个治疗块，其中两个将覆盖目标区域，增加了癌症接收的总能量剂量。除了扩展前缘之外，这还允许以更动态的方式补偿治疗固有的前列腺肿胀。一份出版物报告说，当使用这种技术时，癌症的复发率从 31% 显着降低到 6% [ 71 ]。没有报告额外的毒性。前列腺和直肠之间的厚脂肪层
一些患者在直肠壁和前列腺之间表现出明显的厚度。脂肪的作用不仅仅是增加超声波的传播距离，它的作用是通过吸收一些能量来降低穿透力。治疗期间温度的升高是显着的，脂肪内的超声变化可见。操作者应在定位探头时压缩该层，并更频繁地暂停治疗，以防在该层中出现一些影响。减少尺寸
在计划治疗时应考虑前列腺的大小，尤其是高度。超声波可能难以到达前腺的部分或全部。以前，在计划全腺 HIFU 手术时会进行 TURP，以减少体积并更好地进入前腺，并降低术后尿潴留的风险。在局灶性 HIFU 的情况下，术前使用 5-α 还原酶抑制剂治疗可用于减小腺体大小。钙化
前列腺内的钙化导致回响以及目标前列腺组织与部分超声脉冲的屏蔽，导致组织加热不足。可以通过 TURP 去除前列腺内钙化，但这会显着增加手术的长度和发病率。病人运动
患者在术中移动可能会导致存活的恶性组织区域在治疗后保留。小 HIFU 脉冲的精确规划和放置对于成功消融整个肿瘤是必要的。因此，不建议在脊髓/区域麻醉下进行这种治疗，全身麻醉期间充分的肌肉放松是必不可少的。散热片效应
散热器效应是指前列腺组织区域过热，阻止超声波充分传输到目标区域。如果 HIFU 脉冲之间的时间不足以让组织冷却，这通常会发生。如果一个区域含水量高，例如囊肿，也可能发生这种情况。这种效应也可能发生在高度血管化的组织中，由于血液供应的散热效应，这种组织更能抵抗热消融。前列腺组织就是这样。这种由蒸汽形成（气体微气泡）和组织破坏引起的空化现象在术中难以控制 。前列腺肿胀
治疗期间会出现前列腺肿胀，这需要仔细监测，并且可能需要重新调整治疗块。如果焦点脉冲点落在超声图像上的前列腺轮廓之外，则必须暂停治疗并调整治疗计划。并发症
直肠壁损伤和直肠瘘
HIFU 期间直肠壁损伤是由于过热而发生的。这可以通过术中直肠壁监测、设备以及在换能器周围循环冷却、脱气的水来防止。直肠瘘很少发生在原发性环境中；然而，据报道，抢救环境中的 HIFU 会导致 3-6% 的直肠尿道瘘 (RUF) [ 46 , 47 ]。在 ERBT 和近距离放射治疗相结合后接受挽救性 HIFU 的患者中，发生率甚至更高。Ahmed 等人的小组报告说，5 名此类患者中有 3 名在抢救 HIFU 后 5-8 个月出现了 RUF [ 73 ]（图13.6）。图 13.6
直肠尿道瘘的 T1 加权图像，导管原位RUF 的症状包括气尿、直肠排尿、尿不湿、反复尿路感染和耻骨上疼痛。RUF 可以通过插入耻骨上导管和将尿液从瘘管中引开来进行保守治疗。或者，如果 RUF 持续存在，则必须进行功能失调的结肠造口术和开放手术修复。未来展望
HIFU 显然在局部前列腺癌的管理中发挥着重要作用，并且在放疗失败的情况下也是一种可行的选择。HIFU目前最常见的应用是局部治疗。多中心环境中的中期 -5 年结果目前在一些精心挑选的患有中度风险疾病的患者中的成功率与全腺治疗相同。HIFU 后补救治疗似乎是可行的，并发症风险低且毒性合理。虽然需要 10 年的长期结果，但 mpMRI 成像和靶向活检的广泛使用将有利于男性使用局部 HIFU，因为他们愿意用这种长期的不确定性来换取癌症的低副作用治疗。
