枸橼酸是一种三羧酸，为弱酸，又称为柠檬酸。枸橼酸可从胃肠道中吸收，也可以通过乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合在体内形成。从肾小球滤过的枸橼酸在近端肾小管重吸收，只有约10％—35％从尿液排出。尿液中的枸橼酸已被认识可以抑制尿液中的钙盐结晶。枸橼酸的排泄是经过滤过、重吸收、管周转运、肾小管上皮细胞合成的过程。正常人每天尿枸橼酸的平均排泄量是640mg。低枸橼酸尿是指尿中的枸橼酸含量较低, 是尿结石形成的重要危险因素。低枸橼酸尿常见于肾结石，代谢性酸中毒，慢性腹泻综合征的患者。在尿液中，枸橼酸可与Ca2+离子形成含有1个五元环和1个六元环的螯合物。尿内枸橼酸主要由未被肾小管重吸收的枸橼酸组成，而由肾小管分泌的很少，它可经肾小球自由滤过，主要是在近端肾小管被重吸收。从1930s起就提出尿液枸橼酸盐排泄减少在钙性结石病因学中的作用，当时Sabatini证实了枸橼酸具有与钙结合的能力。1934年，Boothby and Adams发现两例结石患者的尿液枸橼酸盐排泄减少。但这些在此后的近50年内没有引起足够的重视，研究者认为低枸橼酸盐尿仅出现在尿路感染的患者，把低枸橼酸尿归结为细菌感染的结果。1983年Rudman等重新发现肾结石患者尿液的枸橼酸盐排泄减少。
一、低枸橼酸尿的定义
美国达拉斯研究组曾将枸橼酸尿的正常低值定义为：无论年龄、男女，枸橼酸排泄量为220 mg/d，而1983年Menon and Mahle将低枸橼酸尿定义为：男性每天枸橼酸排泄量少于0.6 mmol (115 mg)，女性每天少于1.03 mmol (200 mg)。目前所公认的是把尿枸橼酸排泄量小于1.66mmol/ (320mg/24h) 时称为低枸橼酸尿。重度的低枸橼酸尿是指每天枸橼酸的排泄少于100 mg，轻度至中度低枸橼酸尿是指每天枸橼酸的排泄在100-320mg。但是这些定义都有其局限性，其局限性来自于其参考值所适用的统计学及人口学资料，这些定义值不能很好地反应尿结石成石所需的枸橼酸浓度。女性尿液枸橼酸盐通常比男性高，绝经前比绝经后要高。因为如此，在不同的实验室枸橼酸的正常范围有所不同。除了具有单纯二水草酸钙结石的男性，低枸橼酸尿在结石形成中的女性要比男性更常见。
虽然每天枸橼酸的排泄少于320毫克被定义为低枸橼酸尿，但是大多数健康人每天尿枸橼酸的排泄超过600 mg。一些研究认为目前有关低枸橼酸尿的定义中忽略了尿中枸橼酸浓度，而侧重于24小时尿枸橼酸的排泄量。他们认为尿结石成石的合适枸橼酸浓度水平，应超过健康人尿枸橼酸浓度参考值范围的下限,更接近于统计学中参数组中的均值或接近于中位数的值。尿石形成的适合尿枸橼酸浓度水平可能会从每天500至800mg不等，并且有研究者将每日枸橼酸排泄的临界值定为男性450mg/24h，女性 550mg /24h。
二、低枸橼酸尿的流行病学
不同人群中肾结石的发病率是有差异的，Ramello等报导亚洲人群中的发病率为1-5％，欧洲为5-9％，北美为13％，在沙特阿拉伯为20％。但在这些地区低枸橼酸尿尚未见报道。在美国,伴有低枸橼酸尿的肾结石患者大约为15-63％。低枸橼酸尿是大约1/3肾结石患者结石发病的重要因素。低枸橼酸尿作为含钙肾结石形成的单独致病因素约为10％，与其它代谢紊乱合并存在的约占50％。在美国黑人结石的发病率较白人少，其比例约为1:4。然而，对1141例结石患者的调查显示白人，黑人，亚洲人之间低枸橼酸尿发病率相似。含钙结石的发生率有性别之差，男性为女性发病的3倍。在对非结石患者24h尿枸橼酸测定发现，女性较男性高，女性平均为710mg，男性平均为531mg，但是低枸橼酸尿在女性结石患者中要比在男性结石患者中更常见。尿结石的发病年龄多见于30-50岁。
低枸橼酸尿更多见于绝经前的女性尿结石患，而不是绝经后的患者。老年结石病患者的低枸橼酸尿的发生率要比青年人要高，分别为29％和17％。一些研究发现正常女性尿液枸橼酸盐排泄比男性要多，但结石患者中女性枸橼酸盐下降程度比男性大。
三、低枸橼酸的病理生理
枸橼酸盐是尿液中一种重要的钙结合物，可以降低离子钙的浓度，抑制草酸钙晶体自发和异相成核形成。如果单从每一摩尔量的角度考虑，枸橼酸盐抑制能力远不如其他物质，但其在尿液中的生理浓度又远高于其他物质，因而是一种强力抑制物。枸橼酸盐广泛分布在体内，也是一种重要的能源。吸收的枸橼酸盐被氧化使其带有碱基，碱基可以提高小管细胞内的pH值和HCO3-浓度，以及通过减少枸橼酸盐向线粒体转运来抑制小管枸橼酸盐的重吸收。给正常受试者口服既定剂量的碳酸氢钾或枸橼酸钾，尿液PH值与枸橼酸盐同等程度升高。Sakhaee发现尿液柠檬酸盐的分泌和碱的吸收存在正相关，并且正常受试者与结石患者之间无差异。
在体液循环中，枸橼酸盐的浓度大约0.14mmol，以三价阴离子单体存在。肾脏滤过的75%枸橼酸盐大多在近端小管重吸收，其余被排泄。肾皮质中枸橼酸盐浓度一般超过外周血。由近端小管重吸收的枸橼酸盐进入胞内线粒体，然后经三羧酸循环氧化成二氧化碳和水。代谢性酸中毒加速枸橼酸盐在皮质线粒体的流入，抑制流出。线粒体介导的枸橼酸盐代谢受激后，胞质中柠檬酸盐下降，这样增加了经刷状缘膜钠－枸橼酸盐协同转运蛋白转运的柠檬酸盐吸收。因此代谢性酸中毒通过增加枸橼酸盐的重吸收和线粒体氧化来减少枸橼酸盐的排泄。代谢性碱中毒减少线粒体枸橼酸盐的摄入，增加尿液枸橼酸盐的分泌。一些诱发胞内酸中毒的因素，诸如低血钾,含酸高的高蛋白饮食，运动,均减少枸橼酸盐的排泄。而一些诸如苹果酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐等有机酸通过增加碱负荷，增加肾内枸橼酸盐底物的合成来增加尿液枸橼酸盐的分泌。怀孕期间，尿液枸橼酸盐排泄增加可能是与雌激素或孕酮的活动有关。据报道PTH，肾钙素，维生素D能够增加枸橼酸盐的排泄，而雄激素则减低排泄。
枸橼酸在尿结石形成的机制中扮演着重要的角色。首先，在尿液中，枸橼酸可与Ca2+离子形成含有1个五元环和1个六元环的螯合物，使钙离子的活性下降，从而降低磷酸钙和草酸钙在尿中的过饱和。目前并不完全清楚枸橼酸与钙的络合机制，但研究已证明其涉及钙-柠檬酸-磷酸盐复合物的形成。复合物的形成过程依赖于尿pH值，pH值的增加似乎要比尿枸橼酸本身的增加更重要。枸橼酸对尿中结晶的形成和钙盐的沉淀有着直接的抑制作用。正常人和尿石症患者的尿中大分子不仅在浓度上存在差异，而且在结构和性质上存在差异。大分子物质中有成石促进因子如骨桥蛋白，或成石抑制因子如Tamm-Horsfall蛋白，结石患者尿中成石抑制因子的抑制活性(而非浓度)比正常人低。枸橼酸可以增加尿中抑制草酸钙聚集的Tamm-Horsfall蛋白，同时抑制尿骨桥蛋白的表达，骨桥蛋白是尿结石基质蛋白的重要组成。此外尿枸橼酸的排泄可以提高尿pH值，以及上述的钙-柠檬酸-磷酸复合物的形成，低尿pH值是尿酸结晶和尿酸结石形成的重要因素。尿pH值的提高可以预防尿酸结石的形成。
酸碱状态对枸橼酸的排泄影响很大。枸橼酸盐自身的抑制活性也随尿pH升高而增大，如在pH为7．4时，枸橼酸盐的抑制活性是pH为6．0时的2倍。碱中毒可以增加枸橼酸的排泄，酸中毒则降低其排泄。酸性状态可以增加线粒体内三羧酸循环对柠檬酸的利用。其结果是细胞内较低的柠檬酸促进胞外柠檬酸的重吸收，从而减少枸橼酸排泄。枸橼酸的排泄障碍可因酸中毒，低血钾(导致细胞内酸中毒)，高动物蛋白饮食，尿路感染（UTI）所引起。低枸橼酸尿可以促进尿中钙盐的饱和，降低枸橼酸对钙结晶形成的抑制，从而有利于结石的形成。此外,低枸橼酸尿也与尿酸的溶解性和尿酸结石的形成有关。继发于低枸橼酸尿的结石通常形成典型的羟基磷灰石（磷酸钙），并伴有草酸钙结石。
枸橼酸及其盐可以同时抑制尿石主要矿物CaOx a晶体的成核和生长。1994年Cody等研究表明，枸橼酸根可与各型草酸钙晶体发生吸附，与晶体中的钙更好的配位抑制晶体的生长。同时，在膜模拟体系中发现随着枸橼酸浓度的增大，不但一水草酸钙晶体的密度减小，而且它的尺寸也变小了。枸橼酸及其盐与尿液中的Ca2+形成难于离解的高度可溶的枸橼酸钙后，可以随着尿液排出体外，从而降低尿钙的浓度和尿中草酸钙及磷酸钙的饱和度。在模拟递质中，添加1.49 mmol/L的枸橼酸，对草酸钙自发沉淀的抑制活性可以提高76％；当枸橼酸的浓度为0．285 mmol/L时氯化钙和草酸钠溶液中一水草酸钙晶体的生长速度降低50％。此外，枸橼酸及其盐还可以封闭尿石矿物生长的活性部位。枸橼酸可以在草酸钙(CaOxa)的2种水合物COM和COD表面上发生吸附。枸橼酸根离子由于其特殊的空间结构，不但能同钙离子强烈地配位，抑制尿石矿物的成核和生长，而且还能影响尿液环境，使其不利于泌尿系结石形成。因此，能够防止钙性结石的生成。
四、低枸橼酸尿的病因
低枸橼酸尿最常见的原因有四种:①远端肾小管酸中毒②慢性腹泻状态③噻嗪类药物诱导的低枸橼酸尿④特发性低枸橼酸尿。此外，高动物蛋白饮食、剧烈运动 高钠摄入量、 痛风或痛风素质以及尿路感染也是重要因素等。
（一）远端肾小管性酸中毒（RTA）
低枸橼酸尿常见于远端肾小管性酸中毒（RTA），可以是完全性的，也可以是不完性的。完全性的或不完全性RTA可致高钙和低枸橼酸尿，尿呈碱性形成磷酸钙结石，少数还可伴有草酸钙结石的形成。远端肾小管酸中毒(I型)为获得性或先天性肾小管酸中毒，是一种严重且少见的临床类型。病因可能不同，但化验检查的显著特点是尿中枸橼酸浓度低(低枸橼酸尿)及伴随不适当的尿液高PH。通常测定24小时尿枸橼酸的含量相当低，低于1 00mg/d。尿pH在6.5或以上。化验血通常表现为低钾血症和高氯血症。表现为非阴离子间隙酸中毒。检查晨尿的pH可以筛查肾小管酸中毒。肾小管酸中毒患者夜间不能酸化尿液，尿pH应不低于5.5。
远端肾小管酸中毒可以单独表现，也可以是各种系统和肾疾病的继发表现。超过三分之二的远端肾小管酸中毒患者为成年人，但有时可发现儿童患者。婴儿常表现为呕吐或腹泻，不发育，成长缓慢。儿童通常表现为代谢性骨病和肾结石。成人的症状常常由肾结石和肾钙质沉着引起。近70%的远端肾小管酸中毒的成年患者有肾结石。早期发病患者或严重者可发生肾钙质沉着症及肾功能不全。肾小管酸中毒在女性多见，约占患者的80%。许多常见的泌尿系疾患可引起继发性肾小管酸中毒，可以在诊断获得性肾小管酸中毒后找到病因。包括梗阻性肾病、肾盂肾炎、急性肾小管坏死、肾移植、止痛药性肾病、结节病、特发性高钙尿症和原发性甲状旁腺功能亢进。有些患者的表现不典型，缺少典型的低枸橼酸尿，尿pH正常。不典型的类型可以用氯化铵负荷试验诊断。在实验中，禁食患者在软饮料中混入碎的氯化按颗粒，每公斤体重0.1g，然后，4—6小时中每小时测定尿pH，每2小时测定血清pH或碳酸氢盐。如果血清pH低于7.32或碳酸氢盐水平降到低于16mmo1/L，但尿液pH仍在5.5或以上，可诊断不完全性肾小管酸中毒。如果任何时间尿液pH降到低于5.5，可排除不完全性肾小管酸中毒的诊断。
（二）慢性腹泻综合征
慢性腹泻综合征可以导致体内液体流失和肠道内碱的损失。慢性腹泻及炎症性肠病患者由于碳酸氢盐从肠道损失，可以导致低枸橼酸尿。由RTA或慢性腹泻综合征引起的低枸橼酸尿也与其它代谢异常有关（例如高钙尿症，高尿酸尿症）。 慢性腹泻综合征还可以增加成石的危险因素（例如低尿量，高草酸尿症，低镁症和低尿pH值）。
（三）慢性肾脏病（CKD）
随着肾小球滤过率（GFR）下降，肾小球滤过的枸橼酸量将逐步减少。但是，在CKD的早期阶段，通过增加枸橼酸排泄分数，以防止尿枸橼酸的急骤下降，尿枸橼酸的水平并没有明显改变，直到CKD晚期阶段，才能观察到枸橼酸的水平的下降[8]。
（四）口服噻嗪类利尿剂或乙酰唑胺
噻嗪类药物诱导的低枸橼酸尿。噻嗪类药物的副作用之一就是低枸橼酸尿。这一副作用可能继发于低钾血症，且长期噻嗪类药物治疗后导致细胞内酸中毒的结果。这类患者对噻嗪类药物治疗有上述表现。也就是说，他们经常出现轻到中度的低枸橼酸尿和轻到中度的低钾血症。由于噻嗪类药物仍广泛作为利尿剂和抗高血压治疗应用，有些患者长期应用这类药物可能有结石表现。结石患者应用噻嗪类药物治疗高血压应当进行这种代谢异常的监测。
噻嗪类利尿剂或乙酰唑胺可以引起低枸橼酸尿。噻嗪类利尿剂可以引起低血钾, 低血钾又致细胞内酸中毒,从而诱导低枸橼酸尿。乙酰唑胺（碳酸酐酶抑制剂，用于治疗青光眼）的应用会产生类似于肾小管酸中毒的表现，出现尿液成分的改变，由于其抑制碳酸氢钠在近端肾小管的重吸收而致高氯性酸中毒。代谢性酸中毒引起了低枸橼酸尿。
（五）托吡酯
托吡酯（碳酸酐酶抑制剂）是常用的抗惊厥药物，它的应用有增加磷酸钙结石成石的危险性。托吡酯能抑制肾碳酸酐酶的活性,引起低枸橼酸尿，从而增加尿结石形成的风险。Warner等研究表明，枸橼酸肾脏排泄与托吡酯应用剂量有关，具有剂量依赖性。首剂量托吡酯服用后，可观察到患者尿枸橼酸排泄减少40％; 高剂量托吡酯可以减少尿枸橼酸排泄65％。
（六）高动物蛋白饮食
增加肉类的摄入量,可以使尿中钙，草酸，尿酸排泄增加，尿pH减低以及枸橼酸的排泄减少。以高蛋白,低碳水化合物的减肥饮食也可增加结石形成的风险，此类饮食已被证明可以降低尿枸橼酸和pH值，并且增加尿钙和尿钠水平。
（七）过量钠的摄入．
过量钠的摄入也可能导致低枸橼酸尿。类固醇，含铝抗酸剂，袢利尿剂和维生素D等药物均可以导致高钙。而血管紧张素转换酶抑制剂通过增加三磷酸腺苷（ATP）柠檬酸裂解酶的活性导致尿中枸橼酸减少，有增加磷酸钙结石成石的危险性。
（八）剧烈体力活动或运动
长期从事剧烈体力活动或剧烈的体育锻炼者，易导致体内乳酸性酸中毒，酸中毒时细胞内增加线粒体内三羧酸循环对枸橼酸的利用。其结果是细胞内较低的枸橼酸促进胞外枸橼酸的重吸收，从而降低枸橼酸尿排泄，可以产生低枸橼酸尿。
（九）原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症患者多伴有低枸橼酸尿。原发性醛固酮增多症可以通过钠依赖性容量扩张以及慢性低血钾导致细胞内酸中毒、高钙和低枸橼酸尿。
（十）特发性低枸橼酸尿
在没有任何疾病状态下，特发性低噻嗪尿患者24小时尿中枸橼酸的含量分别低于450mg(男性)和550mg(女性)。由于未发现的不完全性肾小管酸中毒长期存在，应该考虑此诊断。另外，应当详细采集病史筛查肠道功能失调。低枸橼酸尿的定义可以差别很大。严重的低枸橼酸尿应当立即想到肾小管酸中毒。
此外，减肥手术 、甲状旁腺功能亢进症、髓质海绵肾、短肠综合征、感染性结石也会出现低枸橼酸尿。
五、低枸橼酸尿的评估与治疗
儿童尿结石、以及结石反复发作，或孤立肾结石患者应该常规进行24小时尿收集的评估，其中最重要的是枸橼酸。首次结石发作的患者，或者长期需要进行结石预防治疗的患者，若同时伴有增加结石形成的风险，需要选择性的进行24小时尿收集的评估（如有结石病家族史，或有骨或肠道疾病，痛风，慢性尿路感染，肾钙化等）。24小时尿样本的收集，是在患者维持其正常习惯活动，饮食和液体摄入的情况下，得到一个相对完整的结石风险状况的评估。一些研究者常使用两次独立样本进行分析，以避免饮食或活动中的干扰因素对评估的影响。如果患者正在进行饮食的控制或者正在经历肾绞痛发作，此时不适应进行结石的代谢评估。
代谢评估不仅要分析24小时尿的数据，还应包括血清中的数据，评估与代谢相关的危险因素（如钙，草酸，尿酸，柠檬酸，pH值以及钠，磷，镁的量），计算危险因素的过饱和率，提出针对结石形成类型的具体风险。只要患者保持日常的饮食和活动，对24小时尿收集的评估，并不需要被推迟到结石排出后的几星期后再进行评估。如果对24小时尿评估的结果是正常的，可重复两次24小时尿的评估。如果两次不同评估，其结果仍然正常，就要怀疑是否有特发性肾结石病。如果24小时的尿评估呈假阳性，可能与患者测试时改变了日常的饮食有关。
柠檬和橘子汁长期以来被用作水的辅助物增加尿量，同时增加尿枸橼酸的排泄。对12例低枸橼酸尿患者研究，饮用的柠檬水是由柠檬汁制取，可以提供足够的枸橼酸，其中7例患者低枸橼酸尿得到纠正，每天尿钙的分泌减少30mg，而草酸的分泌无变化。柠檬水混合物的耐受良好，仅2例患者抱怨轻度消化不良，不需要停止治疗。Wabner和Pale 对橘子汁影响正常人的尿参数有相似的评价，并且发现与枸橼酸钾比较，橘子汁释放等量的钾负荷，引起相似的尿液pH增加(6.48对6.75，从5.71开始增加)和枸橼酸的增加(952对944，从571 mg/d开始增加)。因此，橙汁和枸橼酸钾一样降低尿液中未溶解的尿酸水平和增加透钙磷石(磷酸钙)抑制物的活性(形成物)。然而，橙汁增加尿草酸，而且不改变钙分泌，而枸橼酸钾降低尿中钙，不改变尿草酸。他们的结论是，橙汁对控制含钙和尿酸结石有益。
低枸橼酸尿性草酸钙结石，枸橼酸钾能够恢复尿中枸橼酸盐的正常水平，降低尿液的饱和度，抑制钙盐结晶。由于低枸橼酸尿症见于许多不同的情况，每一种情况的处理不同。
远端肾小管性酸中毒的患者应用枸橼酸钾疗法可纠正代谢性酸中毒和低血钾。此外它能恢复尿枸橼酸盐的正常水平，在严重酸中毒的患者中可能需要大剂量的枸橼酸酸钾(120 mEq/d )。在纠正酸中毒的同时使尿钙降至正常。肾小管酸中毒的患者尿pH偏高，治疗后尿pH较治疗前升高较少。枸橼酸钾可降低尿中草酸钙的饱和度(降低尿钙水平及形成枸橼酸钙复合物鳌合物)。尿中磷酸钙饱和度不增加，因磷酸盐分解增加相对较小，足以被钙离子浓度下降所抵消。此外枸橼酸盐直接作用增强了抑制草酸钙及磷酸钙结晶的活性。
对于慢性腹泻状态治疗的一部分包括应用枸橼酸盐纠正酸中毒(这些患者伴随慢性腹泻导致碳酸氢根慢性丢失)。枸橼酸钾的剂量取决于低枸橼酸尿的严重程度。剂量范围60-120mEq/d，分三次或四次口服。因药物在这类患者的肠道中通过较快，而缓释片剂吸收慢，故推荐应用液性的枸橼酸钾。液性的枸橼酸钾的生物学活性较短，用药频率tid或qid。
由于噻嗪类药物引起低钾血症导致细胞内酸中毒，可导致低枸橼酸尿症。高尿钙的患者应用噻嗪类药物治疗时，需要以枸橼酸钾的形式补钾。因应用噻嗪类药物引起低钾血症的患者应行补钾治疗，枸橼酸钾与氯化钾同样有效。此外，在应用噻嗪类药物治疗期间，枸橼酸钾不但防止尿中枸橼酸盐浓度下降，还可增加其分泌。
特发性低枸橼酸尿性草酸钙肾结石包括单纯的低枸橼酸尿症和同时合并其他异常(如高钙尿症或高尿酸尿症)。结石的主要成分为草酸钙。枸橼酸钾可增加尿中枸橼酸盐浓度，使尿中草酸钙的饱和度下降。用于治疗低枸橼酸尿症的药物有两种: 枸橼酸钠钾多应用于欧洲;液性的枸橼酸钾或蜡膜片剂多应用于美国。或许是因为枸橼酸钠治疗的结果导致钠负荷增加，枸橼酸钠不能降低尿钙分泌。一般来说，枸橼酸盐的耐受性较好，但潜在的引起胃部不适也是事实。蜡膜包装的枸橼酸钾可减缓胃部不适的症状。建议患者进食时服用药物。枸橼酸盐的耐受险较好仅可能有轻度的消化道不适症状。枸橼酸盐为治疗肾小管酸中毒、噻嗪类药物引起的低枸橼酸尿症和特发性低枸橼酸尿症的一线药物。
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