Growth Horm IGF Res. 2018 Feb;38:8-13.
生长激素治疗时代的小于胎龄儿矮身材患者
Short children born small for gestational age outcomes in the era of growth hormone therapy
Zanelli SA, Rogol AD.
Department of Pediatrics, University of Virginia Health Center, Charlottesville, VA, USA.
摘要
小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）婴幼儿有短期和长期医学及代谢性并发症风险。大多数小于胎龄儿（85%～90%）通常在出生后第一年有自发的追赶生长（catch-up growth，CUG）。虽然追赶生长是一个理想的目标，但需要注意的是，若追赶生长过快，婴儿成年后出现胰岛素抵抗及患II型糖尿病的风险会增加。另一方面，未实现追赶生长的 SGA 婴儿除成年身材矮小之外，成人患其他疾病的风险也会增加，如心血管疾病、胰岛素抵抗及II型糖尿病、神经发育及认知障碍等。生长激素治疗在增加成年身高、改善人体成分以及减少代谢并发症方面安全有效。
本文旨在总结当前有关 SGA 儿童“健康的”追赶生长知识，以及 SGA 矮身材儿童使用生长激素治疗的最新信息。
1. 前言
小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）婴幼儿意谓着具有短期或长期医学及代谢并发症风险。SGA患儿在新生儿阶段即有多系统疾病的风险，包括肺、心血管以及胃肠道（尤其是坏死性小肠结肠炎）。以上系统疾病通常伴有体温调节及喂养问题。大多数小于胎龄儿的婴儿能克服上述短期并发症，并继续追赶生长（catch-up growth，CUG），即在一段生长迟缓后，生长速度至少持续1年高于正常上限。但也有一小部分 SGA 患儿（大约占10%～15%）追赶生长失败。适当的追赶生长预示着相对正常的生理机能及较低的长期代谢性并发症风险。而无追赶生长的婴儿成年后会有身材矮小，还会增加患心血管疾病、胰岛素抵抗、II型糖尿病、神经发育及认知障碍的风险。出生后体重增加速度对于成人不良代谢及心血管结果的风险也很重要，如过快的追赶生长（尤其是出生后早期）与患胰岛素抵抗及II型糖尿病的风险增加有关。
本文旨在回顾 SGA 及追赶生长模式对成年健康的影响，尤其是代谢及心血管并发症，同时将回顾重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治疗对 SGA 矮身材儿童的作用。
2. 小于胎龄儿定义
SGA常会与宫内发育迟缓（intrauterine growth restriction，IUGR）相混淆。尽管两者可能均可描述同一个患儿，但 IUGR 特指至少通过两次宫内测量证实的子宫内亚正常生长（最常用的标准为胎儿体重<第 10 百分位数）。IUGR 暗示生长延迟及婴儿尚未达到其生物学决定的生长潜力，与出生体重百分位数无关，因此一些 IUGR 婴儿实际上可能适于胎龄。相比之下，SGA 基于横断面评估，而非个体的轨迹，并可在无任何产前并发症（例如 IUGR）的情况下诊断。基于本文回顾目的，我们将重点关注 SGA 的概念。
SGA新生儿的准确诊断需精确了解胎龄，这对于产前检查欠佳的妊娠可能具有挑战性。妊娠前 3 个月对胎龄（gestational age，GA）的评估极为准确（±7天）。但随着妊娠的进展，估值准确度降低，妊娠超过 20 周后，GA 测定可能会延迟 1～2 周。出生时，通过人体测量学评估婴儿的生长，测量体重、身长及头围，并绘制在一组公认的生长曲线图上。对于足月出生的婴儿，最常用的是世界卫生组织（World Health Organization，WHO）儿童生长标准曲线。
SGA 有多种定义。1960 年代后期，提出了两个不同定义。第一个是 Battaglia 和 Lubchenco 在 1967 年提出的，他们将科罗拉多州新生儿分为 9 组：先通过胎龄分为 3 组，每个胎龄再根据体重分 3 组。分析结果显示，每个胎龄组低于第 10 百分位数（按重量计）的新生儿死亡率及患病率增加，并将该值定为评估界值。这一分类及多彩生长图表为几代新生儿、儿科医生所使用，使需更多监护、护理的婴儿能更适当地区分出来。第二个定义是 Usher 与 McLean 在 1969 年提出的，他们评估了蒙特利尔出生的妊娠 25～44 周新生儿包括体重及身长在内 7 个维度的测量结果。Usher 与McLean以及许多其他研究人员以±2标准偏差（standard deviation，SD）作为“便利”界值，即第 2.3 百分位数。该定义临床应用较多，因该“定义”将约 3% 以下的新生儿人群划为异常，低于第10百分位数的定义（10%）。其他研究多使用以上标准及其他界值（10%、5%、-2 SD等）。还有一些研究按重量、身长或组合两者来细分SGA群体。2007年，一项共识声明推荐将 SGA 定义为重量和/或身长低于平均值 -2SD以下 。
尽管存在上述共识，不同研究仍会采用不同的 SGA 定义。Zeve 报告结果显示，不同研究在评估 SGA 对健康的影响时可能得出不同的结论。多个研究报告的代谢综合征患病率差异显著；以“< 第10 百分位数”为 SGA 定义的患病率为 40%，而以“低于正常值 -2SD 以上”为 SGA 定义的患病率为 11%。此外，若 SGA 定义为低于正常值 -2 SD 以上，追赶生长发生率> 86%；而定义为 < 第 5 百分位数，追赶生长发生率则为 79%。这些差异强调有必要就 SGA 的定义达成最新共识。
3. SGA病因学
虽然对 SGA 病因学的深入回顾超出了本文回顾范围，但 SGA 的鉴别诊断可大致分为三大类：（1）营养不良或吸烟等母体因素；（2）胎盘异常以及（3）胎儿因素，包括遗传性疾病及先天性感染。多达 40% 的 SGA 新生儿无法确定其原因。
尽可能确定 SGA 的病因极为重要，因为这可能影响治疗选择，在某些情况下可以预测新生儿是否具有不出现追赶生长的风险，如 Silver-Russell 综合征（Silver-Russel syndrome，SRS）等。此外，一般而言，这也会影响追赶生长及 rhGH 治疗疗效。
4. 追赶生长
出生后追赶生长流行病学
SGA 儿童矮身材的风险比适于胎龄儿高出 5 到 7 倍。大多数新生儿出生时为 SGA（85%～90%），在出生后第一年可出现追赶生长，通常最早出现在 2 至 3 月龄时。追赶生长可定义为（至少在身高方面）“在短暂的生长抑制（可能发生在子宫内）后，特定时间段内生长速率超过同年龄正常值上限”。追赶生长的作用是推动儿童进入他/她的生长抑制前的正常生长曲线“。还有一点需补充的是，SGA 新生儿的“未公开的生长通道”可能是父母中值靶身高。
在一项纳入 3650 名瑞典足月婴儿的大样本人群研究中，94.6% 在正常范围内（身长及体重在 ±2 SD内），1.6% 出生体重较轻，但身长正常；2.4% 矮小，但体重正常；1.5% 矮小且出生体重较轻。87% 的 SGA 患儿在 2 岁时出现追赶生长（大多数在 6 至 12 个月内），但仍有 13% 在童年及青春期仍然身材矮小。经历追赶生长的群体成年身高达到瑞典正常身高的 -0.7 SD，但未经历追赶生长的群体成年平均身高低于平均值 -1.7 SD。同样，Hokken-Koelega 及其同事研究了一组荷兰 SGA（第 3 百分位数，-1.88 SD）新生儿，包括早产儿或足月胎龄儿。排除生长迟缓原因明确的患者后，研究人员发现大约 85% 的患者出现追赶生长并高于第 3 百分位数。他们还指出，在预测 SGA 早产儿的追赶生长方面，出生身长 SD 比出生体重更敏感
大多数追赶生长发生在第 1 年内，实际上是 2 年内完成，但一些极度早产儿可能需要长达 4 年才能完成追赶生长。2 年内没有完成追赶生长的群体可能在整个童年及青春期呈现低于正常的生长。该研究组的一些受试者对 rhGH 治疗有应答（见下文）。
追赶生长与成年期代谢问题
追赶生长是否始终符合婴儿的最佳利益？明确的是出生 SGA 婴儿在幼儿期稳健快速的追赶生长是成年肥胖的主要危险因素，不同研究结果风险比从 1.17 至 5.7 不等。此外，表现出过快追赶生长的 SGA 儿童空腹胰岛素较高，这可能增加患II型糖尿病的风险。出生体重正常但出生后前 3 个月内体重迅速增加的婴儿患心血管及II型糖尿病风险也有类似的增加，但 SGA 儿童往往会出现躯体及内脏脂肪聚积，与脂肪的外周分布相比，其心血管风险更高。胰岛素抵抗发挥了核心作用。胰岛素抵抗及脂肪向心性分布也可能是早期发病的原因，并且通常在青春期迅速发展，这在一些 SGA 青少年中尤其突出，增加了其成年身高矮小风险。有追赶生长史及 SGA 女孩较易发生多囊卵巢综合征，这可能源于相同的碳水化合物代谢紊乱。
充分追赶生长的益处
关于追赶生长对神经发育影响的数据表明，追赶生长在认知功能方面可能有益处。一项纳入多于 250000 名瑞典应征军人的队列研究中，成年期认知功能与出生体重之间存在明显的“剂量反应”关系。在该研究中，身高方面缺乏追赶生长是智力及心理表现低于正常水平的最重要的预测指标。然而，由于对神经发育问题的影响较小，其他针对较少人群的研究未能证明相似的相关性。对于出现追赶生长的群体来说，其他益处有更长的短期抗感染能力，尤其是在发展中国家。
何为最佳追赶生长？
健康的追赶生长像是通过一条狭窄的通道，可避免过少或过多（以及过快）追赶生长的突发事件。早期体重曲线上超过至少一个百分位数（> 0.67 SD）的婴儿，尤其是快速体重增长，会导致超重或肥胖症增加2至3倍。以上研究结果与出生体重无关，因此 AGA 或 SGA 新生儿数据相似。除体重及体重指数之外，还有脂肪向心性分布及腹内脂肪增加的风险趋势，有后续代谢问题的风险。
何为健康的追赶生长，如何就转向“中间路线”提出建议？对于身长/身高低于 -2 SD的少数儿童，rhGH 治疗（见下文）可能是答案的一部分——可增高身高及可能改善认知功能，但无胰岛素抵抗及身体成分紊乱的不良事件，包括可能由胰岛素抵抗引发并维持的身体脂肪局部分布。
5. 健康与疾病的发展起源
在调查英国因心血管疾病死亡的地理分布时，Barker 及其同事发现，冠心病（coronary heart disease，CHD）分布与新生儿死亡率的分布类似，可能与胎儿生长受损有关。这些发现并未追溯常见的危险因素，如吸烟、膳食脂肪消耗以及血脂异常等。当细分为新生儿（生命第一个月）死亡及新生儿后期（1 至 12 个月）死亡，中风标准化死亡率随着新生儿死亡率增加而急剧增加，而非新生儿后期死亡率。大多数新生儿死亡发生在出生后一周内，通常与出生体重较低有关，这表明死亡与宫内不良环境有关，而非出生后的影响。如上所述，新生儿死亡与冠心病及中风的地理分布相关。
这些流行病学数据的地理分布引发了这样的假设：“在子宫内及婴儿期的营养不良会永久性地改变身体的结构、生理以及新陈代谢，并导致成年后的冠心病及中风。健康与疾病发展起源概念（developmental origin of health and disease，DOHaD，最初称为巴克假说）研究了早期生命营养与环境暴露与后续健康及疾病方面的关联。尽管最初的重点在于强调早期营养及后续心血管健康的深远影响（巴克假说），但很显然，许多其他系统也受到影响。
这是发育可塑性的本质，可定义为受不同环境条件影响的单一基因型，包括子宫内事件，具有产生不同表型的能力。这一观点的核心来自于：首次发现冠心病的死亡率在 2.5 kg（～5.5磅）至 4.3 kg（～9.5磅）之间逐渐下降。在仍然存活的群体中，高血压及II型糖尿病的趋势相同。新生儿出生后环境也被认为是重要的，那些出生时体型较小但成年后肥胖的人群中，糖耐量受损和糖尿病的患病率最高。最重要的是出生时的身体“形状”及成分（见下文），因为那些又瘦又小（体重不足）或婴儿增重率低的群体具有很高的冠心病风险。1 岁时瘦小（缺乏追赶生长）的群体冠心病发病或死亡的可能性高出正常群体 3 倍。1 岁时身高体重适当的群体未表现出这种趋势。
从 1944 年出生于荷兰饥饿冬季的群体生活史中可以看出，母体营养似乎是关键因素。妊娠晚期的饥饿暴露与标准葡萄糖负荷后 2 小时血糖水平升高相关。这些婴儿的终身代谢状态以高血压、血脂异常、对葡萄糖的高胰岛素应答以及一系列其他代谢、内分泌及免疫功能疾病为特征。
6. 生长激素/胰岛素样生长因子系统
有关 SGA 患儿内源性 GH/胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）/ IGF结合蛋白-3（IGF binding protein-3，IGFBP-3）系统描述各不相同，尽管有大量报告，但似乎尚无统一的概述。IGF 系统对胎儿生长影响密切：一是动物和少数患者存在的基因缺陷；其次可能是由于营养不良（胎盘因素）。也许受到最直接影响的群体为缺乏功能性 IGF-1 受体的少数儿童。这些儿童同时具有宫内及产后生长迟缓的症状，绝大多数为匀称的（体重、身长以及头围）。这些婴儿因上述所有因素未能获得充分的体重增加，并在之后的发育中进一步落后；即其出生后未表现出追赶生长甚至未经历正常的增长。IGF-1 及 IGF-2 配体基因内的突变，以及 IGF-1 受体及其主要信号分子IRS-I可能是胎儿生长受限的原因。
在 SGA 群体中，IGF-1 血浆水平在出生时相对较低，并且在体重或身长未增长的时间内仍维持较低水平。一旦追赶生长开始，生长速度与 IGF-1 水平之间即存在线性相关性。Efstradias 及其同事已经注意到小鼠 IGF 系统中单基因及多基因敲除模式的生理效应。IGF-I 敲除病例报告导致严重的 IUGR（及 SGA）以及智力障碍和感觉神经性听力损失。IGF1 受体的突变，无论是由于生物合成减少、配体结合无序、跨膜信号传导、内在酪氨酸激酶活性还是作为较大染色体畸变的一部分（15 号染色体的远端区），均导致可变但通常严重的生长限制。
Silver-Russell 综合征（Silver-Russell syndrome，SRS）患儿是 GH / IGF 系统紊乱的独特示例。这些患儿通常表现出严重的 IUGR 及出生后生长障碍。这可能因多种畸形特征（前额突出、三角脸以及躯体不对称）在新生儿期就引起注意。SRS 属于基因组印记疾病，在大约 70% 的患者中发现了分子原因。大多数患儿在 11p15 区域发现遗传异常（最常见的是 IGF2 / H19 基因座的印迹中心区域1[ICR1）低甲基化），而 5～10% 的患者具有母源性单亲二倍体 7 。若未经治疗，这些患者的增长通常非常缓慢，成年身高通常为 -3 至 -4.2 SD。尽管生长受限的机制尚不明确，但潜在的遗传原因似乎与内分泌表型相关。ICR1 基因处 DNA 低甲基化的青春期前儿童的 IGF-1 及 IGFBP-3 水平过高，表明 IGF-1 抗性。相比之下，单亲二倍体 7 患儿的 IGF-1 及 IGFBP-3 水平较低，与 SGA 的非综合症儿童相似。
7. 生长激素治疗
GH 治疗建议
美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）及欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）已经批准 rhGH 用于治疗 SGA 儿童的矮身材，两者建议略有不同。对于 FDA，批准使用最高 0.48 mg/kg/周剂量的 rhGH 用于 2 岁时无追赶生长的 SGA 儿童生长障碍的长期治疗。EMA 批准 GH 应用包括 4 岁以后的 SGA 儿童，剂量为 0.24 mg/kg/周。年龄截止方面的差异（除剂量的巨大差异之外）主要是由于一些早产儿即使到第 4 年仍表现出一定的追赶生长。给药建议范围为 35～70μg/kg/日，生长迟缓严重的患者，优选较高剂量。考虑到早产儿两岁时未表现出追赶生长，但可能到 4 岁时经历追赶生长，EMA 指出 rhGH 疗法适用于到 4 岁时未经历追赶生长至正常生长百分位数的 SGA 儿童（定义为低于平均值 2.5 SD 以下）。国际儿科内分泌学会及生长激素研究学会的一份共识声明提出，两岁时身高低于 -2.5 SDS，或 4 岁时身高低于 -2 SDS 的 SGA 儿童，符合 rhGH 治疗条件。
rhGH 对 SGA 矮身材儿童的作用
Rapaport 已对 rhGH 的治疗目标进行综述。其（略有修改）能够安全地诱导追赶生长；获得与遗传潜力（父母中值靶身高）相符的青春期前身高，并使成年身高达到父母中值靶身高正常范围内。
已有数十项临床试验报告了 rhGH 在 SGA 矮身材儿童中的作用（不同剂量和不同时间给药）。从上述各种定义中可以看出，这些试验的纳入及排除标准较多。其中一些试验已在一篇重要的综述文章中进行总结，该文章使用了适当的 meta 分析方法。meta 分析强调了 4 个随机对照试验近成年身高结果。尽管该综述还包括其他试验，但由于这些试验的实施缺乏同质性，近成年身高数据相当分散。上述 4 个试验结果显示，接受 rhGH 治疗的 SGA 儿童总体平均身高增加为 1.5 SDS（95%CI：1.04～1.90），从治疗开始到结束平均身高增加 9.4cm。rhGH 治疗组与未经 rhGH 治疗组之间成年身高的总体平均差异为 0.85 SDS 或 5.3 cm。因此，数据表明即使在未接受 rhGH 治疗的儿童中，成年身高也会有轻微但显著的增加。校正父母中值靶身高后，整体身高增幅略低：接受 rhGH 治疗的 SGA 儿童，总体身高增加 1.46 SDS（9.2 cm）；而未接受 rhGH 治疗的 SGA 儿童，总体身高增加 0.4 SDS（2.5 cm）。除促进纵向生长外，SGA 矮身材儿童接受 rhGH 治疗还有利于身体成分、血压以及脂质代谢。
多个因素可影响 GH 治疗效果，包括治疗开始时的年龄及身高、父母中值靶身高及给药剂量。治疗越早有利于改善治疗效果。然而，一些研究者发现较高 GH 剂量可增加生长效果，但也有研究者发现较低剂量的促生长效果与之类似，因此尚不明确高剂量是否会促进更高的身高增长。此外，非综合征型 SGA 患者通常对 GH 治疗具有更强烈的应答（Silver-Russell 综合征除外，详见下文）。
rhGH 治疗儿童 SRS 的作用
有趣的是，SRS 是 SGA 矮身材儿童接受 rhGH 治疗的随机临床试验中唯一的遗传综合征。总体而言，这些试验支持在此类儿童及青少年中使用 GH，预测成年身高增加 7～11 cm。重要的是，接受 rhGH 治疗的 SRS 患儿近成年身高与非 SRS SGA 患者报道的近成年身高相似。基因亚型可能影响 rhGH 应答，特发性 SRS 患者效果最佳。一份近期发表的用以指导临床医生管理 SRS 患者的国际共识声明建议：在足够的营养支持后，2～4 岁时开始接受 rhGH 治疗。推荐剂量为 35μg/kg/日，需持续治疗至 6 个月后的生长速率 <2 cm/年或男性患者年龄超过 17 岁。
rhGH 治疗 SGA 儿童的安全性与监测
关于 rhGH 在 SGA 婴儿中使用，安全性与监测考虑因素与 rhGH 治疗其他适应症相似，除少数例外。这些问题近期经过欧洲儿科内分泌学会、生长激素研究学会以及儿科内分泌学会的审评。
总体而言，SGA 矮身材儿童接受 rhGH 治疗的安全性及耐受性良好。尚无迹象表明该组 GH 治疗引发的死亡率或不良反应发生率的增加。接受 GH 治疗的 SRS 患儿也没有出现特定安全性问题。但部分患有某些染色体不稳定综合征的儿童，如 Bloom 综合征等，出生时为 SGA 的风险增加，且疾病自身的恶性肿瘤发病率更高。
正如欧洲生长激素治疗的安全性与合理性评价（Safety and Appropriateness of Growth Hormone treatments in Europe，SAGhE）队列研究在诸多欧洲国家的若干出版物所指出的，关于长期影响存在许多相互矛盾的数据。最新文献对这些数据进行了分析，并指出除极少数外（可能是某些染色体不稳定综合征），使用 rhGH 治疗 SGA 患儿与治疗其他已批准适应征一样安全。
从监测的角度来看，由于 SGA 矮身材患儿葡萄糖代谢异常的发生率增加，因此，建议生长激素治疗期间密切监测葡萄糖及胰岛素水平。然而，小型研究表明，SGA 矮身材患儿使用 rhGH 治疗并不会对葡萄糖代谢产生不利影响。
8. 结论
SGA 儿童代表了一个具有多种长期并发症风险的异质组，包括成年矮身材、代谢及内分泌疾病。对未经历追赶生长的少数 SGA 儿童，rhGH 在增加成年身高方面是有效的，尤其是在治疗时间较早且剂量充分时。此外，rhGH 治疗还对身体成分产生积极影响，使瘦体重增加，从而降低代谢性并发症的风险。
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