引用本文
杨志敏.药品说明书的规范性与风险控制 ——以新型抗肿瘤药为例[J].中国食品药品监管.2019.11（190）：40-47.
摘 要
药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，也是控制药品风险的重要工 具。如何规范撰写说明书，是每个药品上市许可持有人都面临的问题。目前在肿 瘤治疗领域，随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，越来越多的创新药获批上市， 改善了广大肿瘤患者的生存预后。本文以抗肿瘤药为例，探讨药品说明书的撰写 规范及其在风险管理中发挥的作用。
关键词
药品说明书 ；风险管理 ；药物警戒 ；全生命周期
药品说明书是控制药品风险的重要工具。如何规范撰写说明书，是每个药品上市许可持有人都面临的问题。目前在肿瘤治疗领域，随着对肿瘤发病机制研究的不断深入，人口老龄化和肿瘤确诊率不断提高，抗肿瘤领域的创新药获批数量日益增加，改善了肿瘤患者的生存预后。本文以抗肿瘤药为例，探讨药品说明书的撰写规范及其在风险管理中发挥的作用。
一、说明书产生过程
新药研发是一项庞大的系统工程。从化合物筛选到临床前动物试验、人体试验再到获批上市，需要对总体研发计划进行科学规划。从审评的角度，企业研发最终成果一是工艺，二是产品，三是说明书 ；而唯一对所有公众和其他企业公开的信息即是说明书。
说明书是指以文体的方式对某产品进行相对详细表述，使受众认识、了解某产品。其最核心的基本特征是真实性，其次要求科学性，即所有数据来源是经过科学方法验证的 ；此外还需要具有条理性、通俗性描述，具有可阅读的实用性。同时，药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。药品说明书是药品信息重要来源之一，也是医师、药师、护师和患者治疗用药时的科学依据，还是药品生产、供应部门向医药卫生人员和人民群众介绍宣传药品特性，指导合理、安全用药和普及医药知识的主要媒介。
说明书是总体科学研发计划的结果，凝聚了科学依据、产品设想、开发计划和研发策略等诸多内容。科学依据包括疾病流行病学情况、治疗现状、未能满足的医疗需求、对该领域进展的看法（前景）、同类药物的进展。在产品设想中，应考虑其特点、优势和目标产品特性。开发计划包括设计研发步骤、制定研究规划、制定关键评价点和确定决策标准（是继续还是终止）部分内容。不同适应症应考虑不同的研发策略，比如常见疾病和罕见疾病适应症不同，二线药物与一线药物治疗目标不同，导致开发计划也不尽相同。
换句话说，药品研发过程就是以说 明 书 制 订 为 导 向（targetproductprofile，TPP）的过程。药品说明书的内容应以临床需求为目标，比如判断药品受众、剂量、用法，包括与同类药物相比有何优势，解决哪些临床问题，特别是在当前很多抗肿瘤药开发针对不同瘤种，决定哪个肿瘤更合适，都可以通过对说明书的梳理完成。
药品说明书是产品研发的全过程、所有数据的结晶。因此，说明书应从进入临床试验开始启动构思，是早期“播种”；在进入关键研究时，“孕育”说明书的主要框架、启动撰写工作，临床试验完成后，建议与监管部门沟通开会，共同探讨安全性数据库及专业术语的遴选 ；在“收获”环节，说明书撰写应在提交 NDA 前基本成形，新药上市注册申请时只需要补充新的数据即可。通常药品说明书的撰写可花费 3~8 个月的时间。
实际上，药品上市前开展的临床试验可纳入研究对象非常有限，以抗肿瘤药为例，由于靶点明确、作用机制清晰，申办方可以通过体外研究初步判断药品的有效性，因此上市前不需要开展上千样本的临床研究即可判断有效性。有效性可以通过数据推演，但安全性的问题必须通过足够大的样本量才能暴露，因此需要申办方在上市后不断丰富与完善药品安全性信息，即不断丰富说明书内容，这也是药品全生命周期管理的新内容。在选择和计划、执行、数据收集、识别和分析、评估的闭环过程中，药品说明书是公司核心数据或核心安全信息的集中展示，也对比同类药品临床数据和非临床数据的主要窗口。
说明书建议由注册医学人员牵头撰写，同时需要药品的安全性、临床研究、临床药理、药学、非临床研究、统计学以及医学撰写等相关多方参与。说明书行文应流畅通顺，用词准确，有逻辑地表述研究结果。作为代表国家公信力的公开审评内容，说明书撰写应注意医学术语表达与科学逻辑并重。
二、说明书与药品风险管理
尽管各个国家和地区的法规不同，对说明书的内容有不同取舍，但是其核心理念一致，即让利益相关方更加清楚明白地理解说明书的内容，从而保障其医疗决策的权利。
（一）说明书撰写的总体原则
说明书是安全用药风险管理的重要组成部分，是患者安全用药必需的科学信息。说明书不能存在宣传和误导的信息，如未批准适应症或用法用量，不能在说明书的其他内容部分予以暗示或建议 ；当有证据表明，说明书的信息不准确、错误或者有误导时，必须予以更新。
以某种精神类药品为例。该药物没有针对青少年的适应症，但在其黑框警告中写明 18 岁以下儿童使用可导致自杀风险增加。通常来说，监管部门不会在没有儿科适应症的情况下提示儿童用药的情况，以免引起医疗专业人士的误解，即认为药物可以拓展至儿童使用，但对于此类药物，临床中可能存在着将使用者拓展至儿童的情况，而这一信息属于影响患者安全的信息，因此需要特殊标示。
再如针对非小细胞肺癌的药物，一些企业在说明书临床试验部分中将其他瘤种的研究结果纳入 ；或是针对艾滋病药物的说明书中，一些企业纳入了用于乙型肝炎患者的研究结果，这些带有暗示的适应症未获得监管部门的认可，不宜写入说明书。
与有效性数据不同的是，如研究其他适应症时发现确凿的安全性数据应该纳入说明书的注意事项或安全事项中，以引起使用者的关注。此外，慎重撰写有暗示安全性更好的描述，如阳性对照研究中，写出腹泻发生率 25%vs40%。
（二）中国与美国、欧盟说明书格式与内容对比
无论是国产仿制药、创新药还是进口药，尽早开始撰写说明书都意义重大。以进口药为例，欧盟和美国的说明书体系完全不同，欧盟按照系统阐述不良反应，而美国则基于临床试验结果。因此，提前了解不同监管部门的安全性评价策略，有助于适应患者和医生的认知习惯。
各国家或地区的法规和指导原则体系不同，审评对研究资料内容取舍存在差异，不同时间段申报导致内容差异，本质上反映出审评原则和理念的差异。
（三）我国说明书相关法律法规管理体系
我国说明书相关法律法规管理体系包括《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《新药审批办法》《新生物制品审批办法》《进口药品管理办法》《仿制药品管理办法》《药品注册管理办法》《药品说明书和标签管理规定》等。种种要求充分体现了说明书的法律地位和重要性。其中，2006 年 5 月颁布的《关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知》（国食药监注〔2006〕202 号）对说明书的格式予以细化，目前我国监管部门沿用说明书格式见图 1。
（四）我国说明书中不良反应撰写
我国目前说明书内容中，与安全性相关的内容包括警示语、不良反应、禁忌和注意事项。以下重点阐述不良反应部分书写。
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不良反应的定义
不良反应的定义是在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所预期的、与药品有因果关系的反应。新药研发中，治疗剂量尚未确定时，所有符合上述条件的，均可视为不良反应。
以某药为例，其说明书上用法用量写的是 10~20 mg，这意味着在这一区间应用，患者的获益风险比最佳，当临床用药高于 20 mg，即使药量增加，患者获得的疗效也不会增加，或者带来额外的安全性风险 ；当临床用药低于 10 mg 时，患者无法获得疗效，但安全性风险仍然存在。因此，说明书注明的高低剂量，与收益风险比不是线性关系，临床应用时应特别注意。
值得注意的是，不良反应不是包括所有的不良事件，除非有病理生理基础表明治疗与不良事件的相关性。尽可能使用不良反应，减少不良事件的描述，以便于医生和患者重点关注。不良反应部分仅包含可能对医护人员做出治疗决策以及监测和指导对患者有帮助的信息。避免出现在说明书描述如 ：“虽然有某事件发生，但不能确定与药物的关系”，同时避免详尽列出每个报告的不良事件（包括少见和轻微的、通常在没有药物治疗时观察到或并非与药物治疗合理相关的不良事件）。此类列表并不一定是有益的，而且往往会掩盖更具有临床意义的信息。举例来说，如果某药的用法用量是每日两次、每次25 mg，那么说明书无需列明每日一次、每次25 mg的不良反应发生情况。简而言之，说明书越清晰、越简洁越好。
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不良反应的内容
不良反应的内容组成不仅关注药品本身通过关键研究、其他研究和上市后研究获得的不良反应，同时也关注同靶点相同药理活性或结构类似产品的不良反应。
不良反应的结构框架包括总体描述、临床试验数据和上市后数据。总体描述阐明其需要重点关注的问题和总体安全性特征 ；可根据药品拟开发适应症情况，不良反应数据撰写可按不同临床试验数据逐个撰写，亦可将不同临床试验数据汇总分析，具体撰写方式可与监管部门沟通。试验数据需注明来源，列出常见不良反应和严重不良反应，同时提示应特别关注的不良反应以及相关产品重要安全性信息。
总体描述提供最具有临床重要性的信息，如：①有重大临床意义的不良反应（黑框、警告和注意事项中的内容，可表述为参阅警告和【注意事项】）；②最常见的不良反应（治疗组中发生率≥ 10%，或至少是安慰剂组的 2 倍）；③较高停药的，或其他需要临床干预的（剂量调整、其他治疗等）。这些重要的安全性信息应在黑框、警告和注意事项中列出，即便如此，还需要在不良反应第一条列出。
不良反应主要内容是根据临床试验数据进行具体描述。在展开具体描述前，FDA要求相同机制上市的第二种药品做出意义声明，即由于每项临床试验的条件各不相同，在临床试验中观察到的某种药物的不良反应率不能直接与另一种药物在其他试验中观察的不良反应率进行比较，目前国内对此尚无要求。描述部分需要依次列明数据库来源、具有临床指导意义的安全性问题、常见不良反应、不常见不良反应、需要特别关注的安全性问题和同类产品的重要安全性问题。
不良反应数据来源是对用于提取不良反应数据的整个临床试验数据库的描述，包括总体暴露情况（患者人数、剂量、时间表、持续时间）、暴露人群的人口学统计特征、发生暴露的试验设计（如安慰剂对照、阳性对照）及安全性数据库的任何排除项。以信迪利单抗注射液说明书为例，在【不良反应】中对安全性特征进行了总结 ：
信迪利单抗的安全性总结数据来自于540例接受信迪利单抗单药或联合化疗治疗的患者，包括的临床研究有：
CIBI308A101（N=213）、CIBI308B201 （ORIENT-1，N=96）、CIBI308A201 （ORIENT-2，N=94）、CIBI308C301 （ORIENT-3，N=109）、CIBI308D201 （N=28）。肿瘤类型包括 ：非小细胞肺癌 （N=186）、食管癌（N=107）、经典型霍 奇金淋巴瘤（N=96）、NK/T 细胞淋巴 瘤（N=28）、神经内分泌肿瘤（N=24）、 黑色素瘤（N=22）、肝癌（N=19）、肠癌 （N=16）、胃癌（N=16）、胆管癌（N=13）、 胰腺癌（N=6）、壶腹部肿瘤（N=3），以及Li-Fraumeni综合征、宫颈癌、食管肉瘤、肾上腺神经母细胞瘤各 1 例。上述研究中531 例接受了 200 mg 每 3 周 1 次的信迪利单抗治疗，各有3例分别接受1mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg 每 2 周 1 次的信迪利单抗治疗。接受信迪利单抗单药治疗的占89.8%，接受信迪利单抗联合化疗治疗的占 10.2%。信迪利单抗中位给药时间为 4.0个月（范围 ：0.5~21.8 个月），34.3% 的患者接受信迪利单抗治疗≥6个月，14.3%的患者接受信迪利单抗治疗≥ 12 个月
其次需要关注临床具有指导意义的信息，如常见、严重和显著不良反应导致的减量或停药，以甲磺酸仑伐替尼胶囊说明书为例，在【不良反应】中描述为 ：
在 REFLECT 研究中（见【临床试验】），仑伐替尼组大部分患者（99%）都发生过至少一次不良反应。仑伐替尼治疗的患者（≥ 20%）中观察到的最常见不良反应如下，按频率降序排列 ：高血压（45%）、疲乏（44%）、腹泻（39%）、食欲下降（34%）、体重降低（31%）、关节痛 /肌痛（31%）、腹痛（30%）、掌跖红肿综合征（27%）、蛋白尿（26%）、出血事件（25%）、发音困难（24%）、甲状腺功能减退症（21%）和恶心（20%）。
仑伐替尼组中有75％的患者发生3级或以上不良反应。仑伐替尼治疗组患者（≥ 5％）中观察到的最常见的 3 级或以上不良反应是高血压（24％），体重降低（8％），疲劳（7％），血胆红素升高（7％），蛋白尿（6％），血小板计数降低（5％），肝性脑病（5％），γ- 谷氨酰转移酶升高（5％），出血事件（5％）和天冬氨酸氨基转移酶升高（5％）。
仑伐替尼治疗的患者中最常见的严重不良反应（≥ 2%）为出血事件（5%）、肝性脑病（5%）、肝衰竭（3%）、腹水（3%）和食欲下降（2%）。
不良反应导致62%接受仑伐替尼治疗的患者减量或中断用药。仑伐替尼治疗组中最常见的导致减量或中断用药的不良反应（≥ 5%）为疲乏（10%）、食欲下降（8%）、腹泻（8%）、蛋白尿（7%）、高血压（6%）和掌跖红肿综合征（5%）。
在仑伐替尼治疗组中，20% 的患者因不良反应而终止治疗。导致仑伐替尼停药的最常见不良反应（≥ 1%）为疲乏（2%）、出血事件（2%）、肝性脑病（2%）、高胆红素血症（1%）和肝衰竭（1%）。
常见的不良反应信息需要数据详实、标准明确、表格适宜。数据详实是指常见不良反应列表中的数据应该来源于安慰剂对照和（或）剂量-效应研究，前提是好监测的单组数据库中的总体发生率可用于说明在接受治疗的患者中观察到的情况，一般情况下，只有最详实的数据才应列于表格中。标注明确至表格应附有对表格中所反映数据来源的说明，将不良反应纳入表格的依据以及不良反应发生率的推导方式。其中，不良反应表格数量以 1个为适宜。此外一般表格还包括1个临床症状和体征的表格，1 个实验室检查的表格。
不常见的不良反应要重视因果关系。要确定发生频率非常低的不良事件是否由某种药物引起是非常困难的，通常会存在大量此类事件的报告，其中大多数并非由该药物引起。因果关系的典型理由包括 ：①相对于药物使用的发生或终止时间；②根据药物的已知药理学具有合理性；③在治疗人群中的发生率高于预期 ；④发生的事件为典型的药物引起的不良反应（如肝坏死、粒细胞缺乏症、StevensJohnson 综合征）。这些不良反应一旦发生，无需与安慰剂或其他对照判断，即可判断与药物相关。如果严重事件为典型的药物引起的不良反应，即使发生单个事件也可以作为纳入列表的依据。但是当不存在这些理由时，则不应将事件纳入列表。此外，当存在有力证据表明药物引起了非严重的低频不良事件时，也应列出该事件。
需要特别关注的安全性问题是指与用药明确相关的，需要提醒医生护士和患者特别关注的问题。如同类产品的重要安全性问题，与机制、结构相关的安全性问题，例如免疫毒性、胎儿毒性等。
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不良反应撰写的一般原则
对于能够明确与用药存在因果关系的不良反应，无论严重与否、罕见与否，都应写入说明书。此外，在不良事件判断相关性的五级标准中，国际一般不列入可能与药物无关的不良反应，但国内仍需重新分析，进一步判定可能无关的不良事件与研究药物的相关性，并提供所有≥3级不良事件的判定依据和改判依据（包括从“可能无关”改判为“可能有关”和“无关”的不同情况）；经进一步判定后重新呈现不良反应，建议将进一步判定后仍为“可能无关的”的不良事件不纳入不良反应 ；对此监管部门建议，随着药品上市后评价的开展，新数据支持确实可以排除的，再将上述不良事件排除。
另外，对于罕见的严重不良反应，如前述情况及横纹肌溶解、特发性血小板减少性紫癜、肠套叠等，临床发现有依据认为事件和药物之间存在发生率极低的因果关系，一定要列入说明书，如果没有也要作为上市后重点监测的内容。
确定不良反应的发生率通常是从所用数据库中的所有同类不良事件报告中得出的，不建议根据个别研究者认为与药物暴露有因果关系的一小部分事件报告来确定发生率。根据个别研究者的判断来选择要纳入发生率计算的事件会导致确定的发生率存在偏倚和不一致。此外，发生概率低于安慰剂的不良事件，建议不要纳入，不良反应是基于安全性数据的研究结果，应该基于描述性信息，而不需要对此进行评述。
不良反应中表格呈现的一般原则：①汇总数据。如不同研究之间不良反应发生率差别不大，可汇总数据，增加精准度。②不良反应分类。采用标准术语，尽可能归类，例如镇静、嗜睡、困倦归为一种。③按序排列。如性质接近的不良反应，按降序排列 ；频率不确定的，按严重程度由高到低排列。④频率临界值选择。明确注明（与数据库大小、适应症等有关）。⑤定量数据。应有明确标 准（正常值上线的n 倍）。⑥基数。表格 的每一列都需要有基数（N= 患者人数）。⑦低于安慰剂发生率的不良反应，原则上不纳入，除非有特别关注的。⑧显著性检验。原则上省略，除非基于设计完善的比较性研究结果。
三、说明书与药品全生命周期的风险管控
说明书是重要的风险控制手段，我国也将说明书的完善视作重要的上市后监管工作。2018 年以来，国家药监部门针对所有创新药在批准说明书的同时会批准一项风险控制计划，列明重点监测的内容，由药品评价中心跟进，以促进药品说明书的不断更新。
此外，ICH E2E提供的药物警戒计划明确，潜在相关的风险如有也应写进说明书，此外缺失信息，包括儿童用药、老年用药、肝肾功能缺乏患者用药情况，都是非常重要的安全性信息，监管部门希望药品上市后尽可能开展更多的研究，以此完善说明书的内容。
综上所述，作为药品研发的结晶和重要风险控制手段，说明书会随着信息的不断完善更新补充。说明书在科学审评过程中会发挥越来越重要的作用，通过明确规范说明书的撰写要求，从而有利保障患者用药安全亦将愈显重要。
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