近年来，靶向精准治疗给肿瘤患者创造了一个又一个生存奇迹。
RET基因突变患者也在翘首以盼属于他们的“特效药”。终于，高选择性RET抑制剂——pralsetinib来了！
首先，我们先了解一下什么是RET基因呢？
RET基因，是我们每个人都会携带的原癌基因，它的主要作用是调控细胞分化/生长/转移和生存。
但是当RET基因发生致病性突变（点突变或融合突变）时，就会引起细胞过度生长、增殖等，“天使变恶魔”，引起肿瘤的恶性生长。
RET基因点突变常见于甲状腺髓样癌；而RET基因融合突变常发生于肺癌、甲状腺乳头状癌、食管癌等肿瘤中。（图1）。
图中我们可以看到，甲状腺髓样癌（MTC）RET基因突变发生率很高，约有60%的MTC患者可检出RET突变，晚期患者的发生率更是高达90%，因此亟需精准靶向RET抑制剂[1]。
而MTC的治疗一直是非常棘手的问题。
首先MTC本身的恶性程度较高，容易发生转移，其次传统的放化疗和多靶点抑制剂治疗无法针对RET突变“精准打击”，存在副作用较大，易发生耐药、脱靶等问题。
所以我们可以看到目前晚期RET突变MTC患者的五年生存率仅为28%[2]，而治疗后耐药患者更是陷入无药可用的境地。另外值得一提的是，国内尚无针对RET突变MTC的靶向药物获批。
如今，不断有针对基因突变的小分子靶向药物上市，不仅疗效显著副作用也相对较小。
那么对于这些RET基因突变的肿瘤，高选择性的RET抑制剂能否继续带来治疗奇迹呢？
通过不断的研发和临床试验，特异性RET基因突变的靶向药物终于取得了重大突破！在充分的研究证实下，RET抑制剂——pralsetinib横空出世，或将可能成为改变RET基因突变患者标准治疗的药物。
作为RET突变特异性抑制的Pralsetinib疗效如何呢？
Pralsetinib是美国Blueprint Medicines公司研发的一种口服（每日一次）、强效、高选择性的靶向RET变异的在研药物。
ARROW研究是一项针对pralsetinib治疗晚期RET突变患者的全球性研究，结果证实了其优异的抗肿瘤能力和良好的安全性。
具体研究结果如下：
早在AACR 2018和ASCO 2019大会上，公布了ARROW研究I期数据和更新数据，不仅证实了pralsetinib是一种有高度潜力的选择性RET抑制剂，而且也显示出它在多种RET突变的晚期实体瘤患者中广泛而持久的抗肿瘤活性。
我们重点看一下ASCO 2020大会上最新的研究数据：
①既往未经治疗的初治RET突变MTC患者：客观缓解率（ORR）达74%，且所有患者的肿瘤缩小。
②既往接受过治疗的RET突变MTC患者：ORR也达到了60%，近98%患者肿瘤缩小，90%患者达到18个月缓解时间。（图2）
从上述研究结果可以看出，通过pralsetinib的治疗，几乎所有患者的肿瘤都缩小了。
更令人欣喜的是，无论初治，还是既往接受过治疗的RET突变MTC患者，经pralsetinib治疗后均有确切的疗效。
③RET融合阳性甲状腺癌患者：ORR为91% ，疾病控制率（DCR）达到了100%，所有患者肿瘤均缩小。（图3）
④Pralsetinib治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的数据同样优异，ORR高达65%，其中初诊患者的ORR更是高达73%，既往经含铂治疗患者的ORR也达到了61％。疾病控制率（DCR）达93%。（图4）
⑤Pralsetinib在12例RET融合阳性的其它实体瘤（胆管癌2例，胰腺癌3例，结肠癌1例，胸腺瘤1例，肺癌3例，卵巢癌1例，神经内分泌瘤1例）患者中，ORR为50%，DCR为92%。（图5）
上述数据说明了pralsetinib在MTC、甲状腺癌、NSCLC等多种RET突变的晚期实体瘤患者中都展示出广泛而持久的抗肿瘤活性，潜力无限，值得期待和进一步探究。
除了疗效，我们还要关心药物的安全性。
ARROW研究中接受pralsetinib的患者，大多数不良反应为1级或2级，最常见的是贫血、转氨酶升高等。只有4%的患者因不良反应事件停药，与药物治疗相关毒性小且可逆，且口服便利，患者的依从性好。
Pralsetinib疗效这么让人期待，什么时候能够到达患者手中呢？
据了解，基于ARROW研究结果，美国FDA已授予pralsetinib突破性疗法认定，用于治疗RET突变甲状腺髓样癌患者的治疗。同时已接受pralsetinib用于治疗晚期RET融合阳性甲状腺癌的新药上市申请。Pralsetinib用于治疗局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC的新药上市申请（NDA）和营销授权申请（MAA）已分别被美国FDA和欧洲药监局（EMA）受理。
在国内，基石药业获得了pralsetinib在国内的独家开发和商业化授权。
2019年3月18日，中国NMPA已批准pralsetinib在中国的I期临床试验，该试验作为国际ARROW研究的中国部分，2019年8月实现首例经含铂化疗的RET融合阳性的NSCLC患者给药，同年12月完成了最后一例患者的入组。
今年7月公布了ARROW关键性试验的中国患者研究结果。
研究数据显示，pralsetinib在RET融合阳性的NSCLC中国患者中具有优越和持久的临床抗肿瘤活性且耐受性良好。此次研究的整体数据显示，pralsetinib在RET融合阳性的NSCLC中国患者中的疗效和安全性与先前ARROW研究中全球患者人群报告的数据结果一致。
预计有望于近期在国内递交pralsetinib上市申请。
新药的诞生给患者带来了新的希望，pralsetinib作为高选择性靶向药物，能够精准打击RET基因突变，对NSCLC、MTC、甲状腺癌和其他RET基因突变的实体瘤患者，都表现出极佳的疗效和良好的安全性。
通过抑制原发和继发突变，pralsetinib有望克服和预防临床耐药的发生。
目前，ARROW临床试验针对RET融合阳性一线NSCLC、RET基因突变的MTC等的研究还在进行中，相信在不久的将来，随着pralsetinib上市，RET基因突变的肿瘤患者的生存期将不断延长，生活质量不断提高，为国内患者带来更大的福音！
作者：竺露海外医疗小编
天健行海外医疗提醒您，请到正规医院就医
联系客服
